本发明专利技术提供一种用于制备抗体或其片段的高浓度液体制剂(HCLF)的方法。本发明专利技术还涉及一种用于稳定液体药物制剂中的抗-CD20抗体或其片段的方法。此外，本发明专利技术涉及一种维妥珠单抗抗体或其片段的液体药物制剂，所述液体药物制剂包含至少155 mg/mL的维妥珠单抗抗体或其片段。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 本专利技术提供一种用于制备抗体的高浓度液体制剂（HCLF)的方法。本专利技术还涉及 一种用于稳定液体药物制剂中的抗-CD20抗体或其片段的方法。此外，本专利技术涉及一种维 妥珠单抗抗体或其片段的液体药物制剂和所述药物制剂作为药剂的用途。 引言 治疗性蛋白质必须满足许多不同的标准，例如关于稳定性、给药和浓度，以满足监管部 门批准作为药物的要求。在制造过程中，可发生治疗性蛋白质例如抗体的储存和运输的化 学和/或物理降解，这可导致它们药物效力的损失和副作用（例如不想要的免疫应答）风 险的增加。 许多治疗性蛋白质需要以高剂量施用以达到其所需的治疗效果。此外，治疗性蛋 白质的高浓度制剂是有利的，因为它们可允许向患者施用治疗性蛋白质的更方便模式。 高浓度（例如至少100 mg/mL)的治疗性蛋白质是希望的，因为随着浓度增加，施 用治疗剂量所需的体积减少。较小的体积提供如下优点：它们可经由较少的侵入性途径 注射，例如皮下注射代替静脉内输注，这对于患者而言更方便并且潜在地与较少的副作用 (如输注反应）风险有关。高浓度制剂所提供的另一优点是它们可允许减少向患者施用治 疗性蛋白质的频率。 然后，提供治疗性蛋白质（例如单克隆抗体）的高度浓缩的液体制剂是具有挑战 性的，因为液体制剂的粘度以及蛋白质形成聚集体的倾向在较高浓度下可显著增加。聚集 体可能含有蛋白质的降解产物并可导致不想要的副作用，例如触发不想要的免疫应答。为 了避免稳定性问题例如形成聚集体，可使用冷冻干燥。因此，许多批准的浓度高于100 mg/ mL的产品是冻干产物（lyophilisate)，其必须在施用前重构。然而，冷冻干燥是耗时和昂 贵的过程。此外，冻干产物的重构对于患者和药用个人而言较不方便以及容易出错。 许多文件论述了高度浓缩的抗体制剂和/或用于提供其的方法： TO 03/039485描述了具有50 mg/mL或更大的抗体浓度的抗体的稳定液体药物制剂， 特别是达利珠单抗（抗-IL2受体抗体）、HAIL-12 (人源化抗-IL12抗体）、HuEP5C7 (人源 化抗-选择素单克隆抗体）和Flintozumab (人源化抗-y干扰素单克隆抗体）。然后，其 中没有公开根据本专利技术的维妥珠单抗抗体的高浓度液体制剂也没有公开用于提供抗体的 高浓度液体制剂的方法。 US 2012/0064086也描述了高度浓缩的抗体制剂，尤其是IgE抗体的HCLF，所述 HCLF具有降低的粘度。然而，所述文件没有公开如本文所述的包含维妥珠单抗抗体的抗体 制剂或。 W0 2011/029892涉及高度浓缩的、稳定的抗-⑶20抗体制剂。然后，它没有描述 如本文所公开的维妥珠单抗抗体的高度浓缩制剂或用于制备HCLF的方法。 W0 2004/001007描述了一种用于提供抗体的组合物的方法，所述抗体的组合物基 本上由抗体和组氨酸或乙酸盐缓冲液的水溶液组成，在2 mM至48 mM范围下。然而，其中 公开的方法不包括超滤至多达约280 mg/mL的步骤。 US 2012/0064086也公开了一种用于生产具有降低的粘度的高度浓缩抗体制剂的 方法，所述方法包括三个高温下进行的过滤步骤（即第一超滤步骤、渗滤步骤和第二超滤 步骤）。 关于开发蛋白药物制剂的更常规考虑描述于微型综述"Challenges in the development of high protein concentration formulations" （Steven J. Shire，Zahra Shahrokh, Jun Liu Journal of Pharmaceutical Sciences，第 93 卷，第 6 期，2004 年 6 月， 1390-1402)中。 因此，存在抗体的高浓度液体制剂以及提供此类抗体的高浓度液体制剂的方法的 需求。 专利技术概沐 本专利技术的一方面涉及一种用于制备具有抗体浓度CH的抗体的高浓度液体制剂的方法， 包括步骤： a) 提供含有起始浓度Cs的抗体的溶液； b) 超滤步骤（a)的溶液以获得具有抗体中间浓度C1的溶液，其中C1为至少约260 mg/ mL ;和 c) 将步骤（b)的溶液稀释至抗体浓度CH以获得高浓度液体制剂。 本专利技术的一个实施方案涉及用于制备根据本专利技术的HCLF的方法，其中步骤（a)的 溶液进一步含有缓冲剂，所述缓冲剂任选为氨基酸，例如组氨酸，特别是L-组氨酸。 本专利技术的另一个实施方案涉及用于制备根据本专利技术的HCLF的方法，所述方法进 一步包括在步骤（a)与步骤（b)之间用缓冲溶液渗滤步骤（a)的溶液的步骤，其中缓冲剂 任选为氨基酸，例如组氨酸，特别是L-组氨酸。 本专利技术的另一个实施方案涉及用于制备根据本专利技术的HCLF的方法，其中在步骤 (b)中经受超滤的溶液含有40 mM组氨酸并且具有5. 45的pH值。 本专利技术的一个实施方案涉及用于制备根据本专利技术的HCLF的方法，其中在步骤（b) 中经受超滤的溶液基本上不含或不含有张力改性剂，例如蔗糖。 本专利技术的另一个实施方案涉及用于制备根据本专利技术的HCLF的方法，其中在步骤 (b)中经受超滤的溶液基本上不含或不含有表面活性剂，例如聚山梨酯。 本专利技术的另一个实施方案涉及用于制备根据本专利技术的HCLF的方法，其中所述抗 体为抗-CD20抗体和/或IgG抗体，任选所述抗体为维妥珠单抗抗体。 本专利技术的一个实施方案涉及用于制备根据本专利技术的HCLF的方法，其中所述高浓 度液体制剂具有至少155 mg/mL的抗体浓度CH。 本专利技术的一个实施方案涉及用于制备根据本专利技术的HCLF的方法，其中步骤（b)在 超滤装置中进行并且进一步包括在步骤（b)与步骤（c)之间用缓冲溶液冲洗超滤装置的步 骤，其中缓冲剂任选为氨基酸，例如组氨酸，特别是L-组氨酸。 本专利技术的另一个方面涉及一种通过将未冷冻干燥的抗体或其片段与包含氨基酸 的水溶液混合来稳定液体药物制剂中浓度为至少155 mg/mL的抗-CD20抗体或其片段的方 法，所述氨基酸任选为组氨酸，特别是L-组氨酸。 本专利技术的一个实施方案涉及一种用于稳定抗-CD 20抗体或其片段的方法，其中 所述抗-CD20抗体为维妥珠单抗抗体。 本专利技术的另一个方面涉及一种维妥珠单抗抗体或其片段的液体药物制剂，所述液 体药物制剂包含至少155 mg/mL维妥珠单抗抗体或其片段和氨基酸，所述氨基酸任选为组 氨酸，特别是L-组氨酸。 本专利技术的一个实施方案涉及液体药物制剂，其中维妥珠单抗抗体或其片段的浓度 为至少175 mg/mL，优选至少190 mg/mL。 本专利技术的另一个实施方案涉及液体药物制剂，其中维妥珠单抗抗体或其片段的浓 度为至少200 mg/mL，优选至少220 mg/mL。 本专利技术的另一个实施方案涉及液体药物制剂，其中氨基酸（任选为组氨酸，特别 是L-组氨酸）的浓度在1 mM至100 mM的范围内。 本专利技术的另一个实施方案涉及液体药物制剂，其中氨基酸（任选为组氨酸，特别 是L-组氨酸）的浓度在10 mM至60 mM的范围内，任选在20 mM至50 mM的范围内。 本专利技术的一个实施方案涉及液体药物制剂，所述液体药物制剂进一步包含表面活 性剂，任选为非离子表面活性剂。 本专利技术的一个实施方案涉及液体药物制剂，其中所述表面本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于制备具有抗体浓度CH的抗体的高浓度液体制剂的方法，所述方法包括步骤：a) 提供含有起始浓度CS的抗体的溶液；b) 超滤步骤(a)的溶液以获得具有抗体中间浓度CI的溶液，其中CI为至少约260 mg/mL；和c) 将步骤(b)的溶液稀释至抗体浓度CH以获得高浓度液体制剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M莱斯特，P斯库夫卡，W施泰因希尔博，G贝克，J沃尔兹，W伊势，
申请(专利权)人：塔科达有限责任公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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