肼基-吲哚化合物和偶联物制造技术

本公开提供了偶联物结构(例如，多肽偶联物)和用于产生这些偶联物的肼基-吲哚化合物。本公开还提供了产生所述偶联物的方法，以及使用其的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肼基-吲哚化合物和偶联物相关申请的交叉引用本申请要求2012年11月16日提交的美国临时申请号61/727,603的权益，这个临时申请的公开内容以引用的方式并入本文中。引言蛋白质-小分子治疗性偶联物的领域已有很大进展，从而提供在未来几年中具有前景的许多临床上有益的药物。蛋白质偶联物治疗剂可以提供若干优点，这是由于例如特异性、功能多样性以及相对低的脱靶活性，从而引起更少的副作用。蛋白质的化学修饰可以通过促使其更有效、稳定或多模式而扩充这些优点。许多标准化学转化通常用于在蛋白质上创建并操纵翻译后修饰。存在许多方法，其中一种方法能够选择性地修饰某些氨基酸的侧链。举例来说，羧酸侧链(天冬氨酸和谷氨酸)可以通过用水溶性碳化二亚胺试剂初始活化并且随后与胺反应来靶向。类似地，赖氨酸可以通过使用活化酯或异硫氰酸酯来靶向，并且半胱氨酸硫醇可以用马来酰亚胺和α-卤羰基来靶向。形成化学上改变的蛋白质治疗剂或试剂的一个重大障碍是产生生物活性的同质形式的蛋白质。药物或可检测标记与多肽的偶联可能难以控制，从而得到在所连接的药物分子的数目和化学偶联的位置方面不同的偶联物的异质混合物。在一些情况下，可能需要使用合成有机化学的工具控制偶联的位点和/或偶联至多肽的药物或可检测标记以引导多肽上化学键的精确和选择性的形成。专利技术概要本公开提供了偶联物结构和用于产生这些偶联物的肼基-吲哚化合物。本公开还提供了产生所述偶联物的方法，以及使用其的方法。本公开的实施方案包括一种偶联物，其包括式(I)的至少一个修饰的氨基酸残基：其中n为0或1；R1选自氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂环基以及经取代的杂环基；R2和R3各自独立地选自氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、氨基、经取代的氨基、羧基、羧基酯、酰基、酰氧基、酰基氨基、氨基酰基、烷基酰胺、经取代的烷基酰胺、磺酰基、硫代烷氧基、经取代的硫代烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂环基以及经取代的杂环基；X1、X2、X3以及X4各自独立地选自C、N、O以及S；X5为C；Y1、Y2、Y3、Y4以及Y5各自独立地选自氢、卤素、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、氨基、经取代的氨基、羧基、羧基酯、酰基、酰氧基、酰基氨基、氨基酰基、烷基酰胺、经取代的烷基酰胺、磺酰基、硫代烷氧基、经取代的硫代烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂环基以及经取代的杂环基；Q1为键结至X4或X5的键，其中如果Q1为键结至X4的键，那么Y4不存在，或如果Q1为键结至X5的键，那么Y5不存在；并且L为任选的连接子，其中W1和W2中的一者为多肽并且另一者为药物或可检测标记。在一些实施方案中，Q1为键结至X4的键并且Y4不存在。在一些实施方案中，Q1为键结至X5的键并且Y5不存在。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，R2和R3各自独立地选自烷基和经取代的烷基。在一些实施方案中，R2和R3各自为甲基。在一些实施方案中，X1、X2、X3以及X4各自为C。在一些实施方案中，Y1、Y2以及Y3各自为H，并且Y4或Y5中的一者为H。在一些实施方案中，L存在并且包括选自以下的基团：烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、氨基、经取代的氨基、羧基、羧基酯、酰基氨基、烷基酰胺、经取代的烷基酰胺、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂环基以及经取代的杂环基。在一些实施方案中，L存在并且包括聚合物。在一些实施方案中，聚合物为聚乙二醇。在一些实施方案中，可检测标记包括荧光团。在一些实施方案中，W1为药物或可检测标记，并且W2为多肽。在一些实施方案中，W1为多肽，并且W2为药物或可检测标记。在一些实施方案中，偶联物包括式(II)的至少一个修饰的氨基酸残基：在一些实施方案中，偶联物包括式(IIa)的至少一个修饰的氨基酸残基：在一些实施方案中，偶联物包括式(III)的至少一个修饰的氨基酸残基：在一些实施方案中，偶联物包括式(IIIa)的至少一个修饰的氨基酸残基：本公开的实施方案包括式(IV)化合物：其中Q2和Q3中的一者为-(CH2)nNR3NHR2并且另一者为Y4；n为0或1；R2和R3各自独立地选自氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、氨基、经取代的氨基、羧基、羧基酯、酰基、酰氧基、酰基氨基、氨基酰基、烷基酰胺、经取代的烷基酰胺、磺酰基、硫代烷氧基、经取代的硫代烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂环基以及经取代的杂环基；X1、X2、X3以及X4各自独立地选自C、N、O以及S；Y1、Y2、Y3以及Y4各自独立地选自氢、卤素、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、氨基、经取代的氨基、羧基、羧基酯、酰基、酰氧基、酰基氨基、氨基酰基、烷基酰胺、经取代的烷基酰胺、磺酰基、硫代烷氧基、经取代的硫代烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂环基以及经取代的杂环基；L为任选的连接子；并且W1选自药物、可检测标记以及多肽。在一些实施方案中，Q2为-(CH2)nNR3NHR2并且Q3为Y4。在一些实施方案中，Q3为-(CH2)nNR3NHR2并且Q2为Y4。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，R2和R3各自独立地选自烷基和经取代的烷基。在一些实施方案中，R2和R3各自为甲基。在一些实施方案中，X1、X2、X3以及X4各自为C。在一些实施方案中，Y1、Y2、Y3以及Y4各自为H。在一些实施方案中，L存在并且包括选自以下的基团：烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、氨基、经取代的氨基、羧基、羧基酯、酰基氨基、烷基酰胺、经取代的烷基酰胺、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂环基以及经取代的杂环基。在一些实施方案中，L存在并且包括聚合物。在一些实施方案中，聚合物为聚乙二醇。在一些实施方案中，可检测标记包括荧光团。在一些实施方案中，化合物为式(V)化合物：在一些实施方案中，化合物为式(Va)化合物：在一些实施方案中，化合物为式(VI)化合物：在一些实施方案中，化合物为式(VIa)化合物：本公开的实施方案包括一种产生偶联物的方法。这种方法包括在反应混合物中组合式(IV)化合物与包括反应基团的第二化合物，其中这种组合是在适合于促进这种化合物与第二化合物的反应基团之间的反应的反应条件下进行以形成偶联物。这种方法还包括从反应混合物中分离偶联物。在一些实施方案中，W1为药物或可检测标记，并且第二化合物为多肽。在一些实施方案中，W1为多肽，并且第二化合物为药物或可检测标记。在一些实施方案中，反应基团包括反应性醛基或反应性酮基。在一些实施方案中，反应混合物包括水。在一些实施方案本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种偶联物，其包含：式(I)的至少一个修饰的氨基酸残基：其中n为0或1；R1选自氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂环基以及经取代的杂环基；R2和R3各自独立地选自氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、氨基、经取代的氨基、羧基、羧基酯、酰基、酰氧基、酰基氨基、氨基酰基、烷基酰胺、经取代的烷基酰胺、磺酰基、硫代烷氧基、经取代的硫代烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂环基以及经取代的杂环基；X1、X2、X3以及X4各自独立地选自C、N、O以及S；X5为C；Y1、Y2、Y3、Y4以及Y5各自独立地选自氢、卤素、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、氨基、经取代的氨基、羧基、羧基酯、酰基、酰氧基、酰基氨基、氨基酰基、烷基酰胺、经取代的烷基酰胺、磺酰基、硫代烷氧基、经取代的硫代烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂环基以及经取代的杂环基；Q1为键结至X4或X5的键，其中如果Q1为键结至X4的键，那么Y4不存在，或如果Q1为键结至X5的键，那么Y5不存在；并且L为任选的连接子，其中W1和W2中的一者为多肽并且另一者为药物或可检测标记。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.11.16 US 61/727,6031.一种偶联物，其包含：式(I)的至少一个修饰的氨基酸残基：其中n为0或1；R1为氢；R2和R3各自独立地选自氢、烷基、以及经取代的烷基；X1、X2、X3以及X4各自为C；X5为C；Y1、Y2、Y3、Y4以及Y5各自为氢；Q1为键结至X4或X5的键，其中如果Q1为键结至X4的键，那么Y4不存在，或如果Q1为键结至X5的键，那么Y5不存在；并且L为任选的连接子，其中W1和W2中的一者为多肽并且另一者为药物或可检测标记。2.如权利要求1所述的偶联物，其中Q1为键结至X5的键并且Y5不存在。3.如权利要求1所述的偶联物，其中W1为所述药物或所述可检测标记，并且W2为所述多肽。4.如权利要求1所述的偶联物，其中所述偶联物包含式(II)的至少一个修饰的氨基酸残基：或者，所述偶联物包含式(IIa)的至少一个修饰的氨基酸残基：5.一种式(IV)化合物，其中Q2和Q3中的一者为-(CH2)nNR3NHR2并且另一者为Y4；n为0或1；R2和R3各自独立地选自氢、烷基、以及经取代的烷基；X1、X2、X3以及X4各自为C；Y1、Y2、Y3以及Y4各自为氢；L为任选的连接子；并且W1选自药物、可检测标记以及多肽。6.如权利要求5所述的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·A·库季卡尔，A·E·阿伯斯，R·M·巴菲尔德，D·兰布卡，
申请(专利权)人：雷德伍德生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US