本发明专利技术涉及式(I)的非肽化合物，其包含中心的1，4，5-三取代的1，2，3-三唑核心和适合在经反应性基团官能化的材料表面上形成共价“点击”键的反应性附加基团，所述反应性基团包括：叠氮化物、末端炔烃、环辛炔、硫醇、马来酰亚胺或硫羟酸基团。这些化合物是成骨肽RGD(Arg-Gly-Asp)和/或OGP10-14(Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly)的非肽模拟物。另外，本发明专利技术涉及用于制备含有1，4，5-三取代的1，2，3-三唑核心的化合物的方法。这些化合物特别地可用于医疗装置，特别是植入物以及组织工程和细胞培养基质。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含中心的1，4, 5-三取代的1，2, 3-三唑核心和适合在经反应性基 团官能化的材料表面上形成共价"点击（click)"键的反应性附加基团的化合物，所述反 应性基团包括：叠氮化物、末端炔烃、环辛炔、硫醇、马来酰亚胺或硫羟酸基团，以及制备 这些含有1，4, 5-三取代的1，2, 3-三唑核心的化合物的方法。这些化合物是成骨化合物 RGD(Arg-Gly-Asp)和 / 或OGP1Q_14(Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly)的非肽模拟物。 这些化合物可特别地用于医疗装置，包括适于人和动物器官的替换或再生的骨内 植入物或组织工程支架或细胞培养基质。
技术介绍
-些存在于细胞外基质（ECM)或血清中的天然短肽可用于增强成骨细胞的粘附、 生存力和增殖。RGD出现在多种ECM蛋白中，包括玻连蛋白、纤连蛋白和骨桥蛋白。涉及骨发生的 应用中RGD三肽类似物的技术兴趣来源于其利用成骨细胞中的整合素受体调节ECM的外内 信号传导的能力（KantlehnerM等.ChemBioChem2000 1 :107_114"Surfacecoatingwith cyclicRGDpeptidesstimulatesosteoblastadhesionandproliferationaswell asboneformation")。使用RGD类似物可通过促进成骨细胞和破骨细胞的募集、粘附和分 化而有利于调节骨重建，如在例如骨质疏松症治疗中证明的那样（Chen，W.等Biotechnol. Lett. 200527 :41_48"Bonelossinducedbyovariectomyinratsispreventsbygene transferofparathyroidhormoneoranArg-Gly-Asp-containingpeptide"）。 成骨生长肽（0GP)是见于血清中的天然存在的短14单体单元的生长因子 肽。作为可溶性肽，0GP调节成骨细胞谱系细胞的增殖、分化和基质矿化。研宄已经 证明了成骨细胞谱系细胞对外源性0GP浓度变化的敏感性。现有技术还已表明，仅 0GP1(l_14(Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly)五元区段对于0GP的成骨活性是必要的（0^11，￥.-〇1. 等.J.Med.Chem. 2002 45:1624-1632"Bioactivepseudopeptidicanaloguesand cyclostereoisomersofosteogenicgrowthpeptideC_terminalpentapeptide， OGP10-14"）。 已经表明RGD肽类似物附着在骨或骨内植入物的表面上有利于改善成骨细胞 粘附（参见，例如KesslerH等?Biomaterials2003 24 :4385-4415"RGDmodified polymers：biomaterialsforstimulatedcelladhesionandbeyond"；还参见： BiltresseS?等?Biomaterials2005 26:4576-4587"CelladhesivePETmembranes bysurfacegraftingofRGDpeptidomimetics"）。另一方面，已经在"体外"证明了 固定的0GP对提高0GP染色材料上的成骨细胞密度和加快其增殖速率的有效性（Moore， N.M.等.Biomaterials2010 31 :1604_1611"Theuseofimmobilizedosteogenic growthpeptideongradientsubstratessynthesizedviaclickchemistryto enhanceMC3T3-E1osteoblastproliferation''）。 天然RGD和OGP肽、其伪肽环形类似物或其酰胺替代物易于遭受"体内"蛋白 水解切割的快速失活，导致全身施用中的低血清浓度或移植到生物材料时不活跃的表 面。多种本领域中已知的RGD类似物可部分地克服该缺点，包括一些1，4_二取代的1， 2, 3-三唑化合物（参见，Trabocchi，A?等.J.Med.Chem. 2010, 53:7119-7128 "Click-Ch emistry-derivedtriazoleligandsofArginine-Glycine-Aspartate(RGD)integrins withabroadcapacitytoinhibitadhesioncellsandbothinvitroandinvivo angiogenesis" 和Ni，M.H?等Lett.DrugDesign&Discovery2011，8:401_405"Novel RGDpeptidomimeticsembedding1,2,3-triazoleascentralscaffold；synthesisand av|33integrinaffinity")。相反地，一些伪肽OGP模拟物也是本领域中已知的（参见， Bab,I.等W09732594A1"Syntheticpeptidesandpseudopeptideshavingosteogenic activityandpharmaceuticalcompositionscontainingthesame''）。 但是，这些RGD或0GP10-14非肽模拟物均不符合能够在生物材料的表面提供进一 步的"点击"附着的实施方案。 因此，通过本领域中已知的知识，推断对于能够附着在生物材料表面的R⑶或 0GP10-14非肽模拟材料的开发依然具有极大兴趣。 专利技术概述 专利技术人开发了R⑶和/或〇GP1Q_14的1，4,5_三取代的1，2,3_三唑化合物模拟物， 其允许在单次化学操作中在生物材料表面进行"点击"键合。这种方式的模拟肽结合是稳 定的，并且在生理学条件下不发生降解反应。 因此，本专利技术的一个方面涉及式（I)的1，4, 5-三取代的1，2, 3-三唑化合物：其中： R1是选自亚烷基的双基，其中0、1、2、3、4、5或6个-CH2-基团任选地被选自 以下的基团替换：_〇_、_S-、-C (0) 0-、-C (0) NH-、-C (0) N(C卜4烷基）-、-NHC (0) NH-、-NHC (0) 〇-；R2是独立地选自Ch亚烷基的双基，其中0、1、2或3个-CH2-基团任选地被选 自-〇-和-s-的基团替换，任选地被选自Ci_4烷基、苯基、c6_1(l芳基的一个或更多个基团取 代；并且 R3是选自Cm亚烷基的双基，任选地包含一个或更多个-C = C-键，任选地包 含-c = c-键，其中0、1、2或3个-CH2-基团任选地被选自-0-和-s-的基团替换，任选地 被选自以下的一个或更多个基团取代：Q_4烷基、苯基、-F、-Cl、-OH、-0(C烷基）、-S (C i_4 烷基）、-S02Ph、-CN、-no2、-CCKCh烷基）、-co2h、-cojc^烷基）、-conh2、-COMKCh烷 基h-CCmCH烷基）2;并且X是选自以下的基团：叠氮化物、N-马来酰亚胺基、本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(I)的1，4，5‑三取代的1，2，3‑三唑化合物：其中：R1是选自C1‑20亚烷基的双基，其中0、1、2、3、4、5或6个‑CH2‑基团任选地被选自以下的基团替换：‑O‑、‑S‑、‑C(O)O‑、‑C(O)NH‑、‑C(O)N(C1‑4烷基)‑、‑NHC(O)NH‑、‑NHC(O)O‑；并且R2是独立地选自C1‑6亚烷基的双基，其中0、1、2或3个‑CH2‑基团任选地被选自‑O‑和‑S‑的基团替换，任选地被选自C1‑4烷基、苯基、C6‑10芳基的一个或更多个基团取代；并且R3是选自C1‑6亚烷基的双基，任选地包含一个或更多个‑C＝C‑键，任选地包含‑C≡C‑键，其中0、1、2或3个‑CH2‑基团任选地被选自‑O‑和‑S‑的基团替换，任选地被选自以下的一个或更多个基团取代：C1‑4烷基、苯基、‑F、‑Cl、‑OH、‑O(C1‑4烷基)、‑S(C1‑4烷基)、‑SO2Ph、‑CN、‑NO2、‑CO(C1‑4烷基)、‑CO2H、‑CO2(C1‑4烷基)、‑CONH2、‑CONH(C1‑4烷基)、‑CON(C1‑4烷基)2；并且X是选自以下的基团：叠氮基、N‑马来酰亚胺基、N‑马来酰亚胺基‑呋喃环加合物、硫醇、硫代酸、叠氮基、磺酰基叠氮基、乙炔基、碘乙炔基和由下式表示的活化的环辛炔基团：Y是选自‑NHC(＝NH)NH2和C6H4‑OH的基团，Z是选自‑CO2H和Ph的基团，并且当Y是‑NHC(＝NH)NH2时，Z是‑CO2H，并且当Y是C6H4‑OH时，Z是Ph。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：赫苏斯·马里亚·艾斯普鲁亚伊帕拉吉雷，马伊亚伦·沙加特扎祖艾斯普鲁亚，伊尼戈·布拉塞拉斯伊萨吉雷，弗朗西斯科·哈维尔·阿斯皮罗斯多龙索罗，乔斯巴·奥亚维德维库纳，泽维尔·费尔南德斯奥永，
申请(专利权)人：巴斯克大学，TECNALIA研究与创新基金，雷德生物医学研究中心，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES
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