一种含有头孢呋辛酯的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种含有头孢呋辛酯的药物组合物及其制备方法。具体地，本发明专利技术涉及一种含有头孢呋辛酯的药物组合物，该组合物可以通过一定的制备工艺进一步制备成薄膜包衣片剂作为具体给药形式。通过向组合物中加入凝胶抑制剂的方法，避免了片剂在接触水性介质后凝胶的形成。并且通过包覆一定厚度的薄膜衣的方式，避免原料药在口腔中引起的苦味。经加速稳定性研究发现，通过本发明专利技术所述的处方及工艺步骤所制备的含有头孢呋辛酯的薄膜包衣片剂质量稳定，可控。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一种含有头孢呋辛酯的药物组合物及其制备 方法和用途。
技术介绍
头孢呋辛醋（Cefuroximeaxetil)是半合成的第二代头孢菌素，抗菌谱广，对革兰 氏阳性和阴性菌均有较强的抗菌活性。头孢呋辛酯片的活性成份为头孢呋辛，其口服经胃 肠道吸收进入体内，在酯酶作用下迅速水解为头孢呋辛，通过与一个或多个青霉素结合蛋 白（PBPs)相结合，抑制细菌分裂细胞的细胞壁合成，从而发挥抗菌作用。头孢呋辛具有广 谱抗菌活性，对肾脏毒性较低，临床上广泛用于呼吸道感染、泌尿系统感染、皮肤和软组织 感染等的治疗。 头孢呋辛醋（Cefuroximeaxetil)，化学名为（6R，7R)-7--3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环辛-2-烯-2-羧 酸，1-乙酰氧基乙醋，分子式：C2(lH22N401(lS，分子量为510. 48,结构式如下： 头孢呋辛酯具有结晶形和无定形两种形态，这两种形态遇水均形成凝胶状，从而 导致头孢呋辛酯的溶解性很低且难于吸收，即生物利用度低。同时，头孢呋辛酯具有极苦的 味道，该味道持久且不能通过加入甜味剂、矫味剂来掩盖其苦味，最后该药物在湿、热环境 中不稳定，内酰胺环容易开环。 此前有专利文献报道，通过热熔包衣的技术掩盖苦味同时解决其遇水凝胶的现 象，但是所提及的包衣过程繁琐且耗时，包衣不仅延迟头孢呋辛酯的溶出，降低吸收度，还 不能完全阻止凝胶现象，苦味也不能完全被遮蔽。 头孢呋辛酯为白色或微黄色白色粉末，稍有特殊气味，味苦，而且除了易溶于二氧 六环，溶于甲醇外，仅微溶于乙醇，难溶于乙醚，极不易溶于水。为此，头孢呋辛酯上市的口 服制剂有颗粒剂、片剂、胶囊剂、干混悬剂。由于头孢呋辛酯的溶解性较差，大部分上市制剂 均存在溶出度低，生物利用度低的缺陷。因此，提供一种溶解性好，溶出度高的制剂成为当 今研宄的热点课题。目前，头孢菌素酯类药物的常用剂型有片剂、胶囊和颗粒剂等，制备方法有干法或 湿法制粒，再压片、充填胶囊或作为颗粒剂使用，也有粉末直接压片的相关研宄。湿法制粒 过程中需要加入润湿剂水或醇，易造成凝胶化，粘结现象严重。粉末直接压片效果较差，为 此一般需要添加大量的填充剂，且对填充剂的要求较高，这使制备成本大大提高，且药物溶 出不佳。干法制粒可避免湿法制粒的凝胶化问题，所得颗粒可用于制备片剂、胶囊剂或颗粒 剂，是近年来研宄的重点，但一直存在用药过程中遇水凝胶化而致溶出度下降的问题。 为了提高头孢呋辛酯片的溶出速率，现有技术报道了大量的处方和工艺研宄试验 和技术。CN101874791A公开了一种提高头孢呋辛酯片，它以头孢呋辛酯为有效活性成分， 以低水分微晶纤维素为填充剂，羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮两者合用为崩解剂，碳 酸钙为稳定剂，硬脂酸镁为润滑剂，白炭黑为助流剂，十二烷基硫酸钠为助溶剂，聚乙烯吡 咯烷酮为粘合剂，采用湿法制粒进行制备，其中溶出度为90% (15min)以上、95% (45min) 以上。该技术采用的崩解剂及表面活性及较多，生产成本较高，同时湿法制粒过程中容易出 现原料药变色及有关物质增加的风险。 CN101606914A公开了一种适用于直接粉末压片的头孢呋辛酯片，该片剂主要是通 过增加辅料的流动性，达到该制剂的粉末直接压片效果，但是要求的辅料的堆密度大，流动 性好，其中崩解剂的堆密度大于〇. 35g/cm3,填充剂的堆密度大于0. 38g/cm3,这个对辅料 要求太高，增加了辅料成本，同时本品需要在l〇min内才能分散完毕，未能达到药典中片剂 要求。CN101703448A公开了一种头孢呋辛酯片的直接压片工艺，由头孢呋辛酯、硬脂酸、 低水分微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和十二烷基硫酸钠过40目筛，然后于 混合桶中混合30分钟，混合后的粉料用高速旋转压片机直接压片而成。该工艺制备的头 孢呋辛酯分散片的溶出度在15分钟时低于65%。 GlaxoSmithKline(GSK)的韩国专利申请NO. 1995-0009097 公开了一种制备掩盖 头孢呋辛酯苦味的颗粒的方法，包括以下步骤：将药物分散在熔融的硬脂酸中，喷雾干燥所 得分散体，以及利用低温气流冷却干燥产品。然而，上述方法得到的颗粒由于存在硬脂酸， 导致在配制过程中在水中分散不良，并且制剂仍残留苦味，在给人尤其是婴儿口服时引起 问题。 南京师范大学在中国专利申请CN200710004557. 2中公开了一种含有头孢呋辛酯 环糊精包合物的药物组合物，其基本组成包括：a)头孢呋辛酯，和b)药学可接受的环糊精； 所述的环糊精选自a-环糊精、环糊精、Y-环糊精或其衍生物中的一种或多种。该专 利申请采用环糊精包合从而增加了药物的溶解度和稳定性，同时也提高了其活性。 海南日中天制药有限公司在中国专利申请CN201010256000.X中公开了一种头孢 呋辛酯口服剂，包括以下重量份数的组分：头孢呋辛酯280~350、滑石粉50~100、交联聚 乙烯聚吡咯烷酮10~50、羟丙基甲基纤维素3~4 ;并公开该口服剂的制备方法。 海南美大制药有限公司在中国专利申请CN201110030261.4中公开了一种头孢呋 辛酯脂微球固体制剂，其由包括以下重量配比的组分的原辅料制成：1份头孢呋辛酯，3-11 份阿拉伯胶，0. 4-8份去氧胆酸钠，1. 5-10份聚山梨酯80。该专利通过头孢呋辛酯脂微球使 得溶出度得到改善，生物利用度提高，稳定性高，同时增加制剂的质量稳定性以适合体内降 解、无毒性和无免疫原性，并证明作为药物载体可以提高药物治疗指数、提高制剂的产品质 量，减少毒副作用，并减少药物剂量等。苏州中化药品工业有限公司在中国专利申请CN201210584846. 5中公开了一种遇 水呈非凝胶状态的头孢呋辛酯胶囊及其制备方法，该胶囊剂包括以下重量百分比的原、辅 料：头孢呋辛酯55-70% ;微粉硅胶1-3%;抗凝胶辅助剂1-3%;崩解剂15-30%;填充剂 5-20%;所述抗凝胶辅助剂为硬脂酸和/或滑石粉，采用干法制粒方法。该专利制备的胶囊 在溶出时分散性和亲水性好，无凝胶化现象，溶出度得以大幅提高。南京正宽医药科技有限公司在中国专利申请CN201310022373. 4中公开了一种头 孢呋辛酯胶囊，由含头孢呋辛酯的载药小丸与滑石粉混匀后装入胶囊壳而成；所述的载药 小丸按如下方法制备而得：称取头孢呋辛酯和崩解剂溶解或分散于丙酮，将形成的溶液或 混悬液在流化床中喷雾到乳糖小丸上包衣并干燥得载药小丸。该专利将头孢呋辛酯原料包 衣在乳糖小丸外层，将药物均匀分布在小丸表面，大大提高了药物的比表面积，可以将原料 迅速释放，从而提高了药物溶出度和生物利用度。 尽管现有技术中公开了上述的解决方案，但是本领域仍存在这样的需要：提供一 种稳定的、溶出度高、有效掩盖苦味、配方及工艺简单并适于工业化的头孢呋辛酯药物组合 物。
技术实现思路
如上所述，头孢呋辛酯水溶性差，其结晶形和无定形两种形态，遇水均形成凝胶 状，从而导致头孢呋辛酯的溶解性很低且难于吸收，即生物利用度低。同时，头孢呋辛酯具 有极苦的味道，该味道持久且不能通过加入甜味剂、矫味剂来掩盖其苦味，最后该药物在 湿、热环境中不稳定，内酰胺环本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有头孢呋辛酯的药物组合物，以头孢呋辛酯为主药，包括凝胶抑制剂，崩解剂，润滑剂，填充剂以及包衣剂，通过如下步骤进一步制备成薄膜包衣片剂：1)取头孢呋辛酯原料药粉碎，过200目筛，备用；2)取填充剂，部分崩解剂，过筛，备用；3)取处方量头孢呋辛酯，填充剂及部分崩解剂，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药头孢呋辛酯颗粒；4)取载药头孢呋辛酯颗粒，余下崩解剂，及凝胶抑制剂，润滑剂，混合均匀，压片，得头孢呋辛酯素片；5)取头孢呋辛酯素片，以包衣剂进行包衣，得头孢呋辛酯薄膜包衣片；其特征在于，所述凝胶抑制剂为磷酸的钠盐，优选磷酸氢二钠。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：杨玉廷，
类型：发明
国别省市：天津;12