一种高光学纯度盐酸坦索罗辛的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高光学纯度盐酸坦索罗辛的制备方法，属于医药技术和化学领域，采用重结晶的方法，将（R）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐的粗产品进行精制，得到e.e.值＞99.8%的（R）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐的纯产品；所述重结晶采方法采用的结晶溶剂为有机溶剂与水组成的混合溶剂，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇中的一种；重结晶温度为15℃以下；本发明专利技术操作简单、周期短、成本低、重现性好、能够解决工业生产中不可避免的返工处理的问题。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药技术和化学领域，特别涉及一种高光学纯度盐酸坦索罗辛的制备 方法。
技术介绍
盐酸坦索罗辛（TamsulosinHydrochloride)，化学名为：（R)-5- (2- (2-(2_ 乙 氧基苯氧基）乙基）氨基）丙基）-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐，是一种新型长效a-1肾上腺 素受体拮抗剂。该药具有选择性好、疗效快、副作用少的特点，临床上被广泛用于良性前列 腺增生的治疗。 盐酸坦索罗辛（CAS: 106463-17-6，英文名称：TamsulosinHydrochloride)，属 于手性化合物，其药用活性成分为R构型对映体（I)。为了确保临床用药的选择性和疗效， 各国药典中对药物盐酸坦索罗辛的光学纯度都有较高的要求，如美国药典（USP35)中要求 盐酸坦索罗辛对映体杂质（S构型）不超过0. 3%，即光学纯度（e.e.值）> 99. 4% ;而欧洲药 典（EP8. 0)、英国药典（BP2013)和印度药典（IP2010)都要求盐酸坦索罗辛对映体杂质（S构 型)不超过0.1%，即光学纯度（e.e.值)>99. 8%。因此，寻找和开发高光学纯度药物盐酸坦 索罗辛的制备方法，吸引了国内外很多研宄者的目光。 (I) 现有文献报道的制备高光学纯度盐酸坦索罗辛的方法主要分为以下三类： 方法1 :色谱法。如欧洲专利EP0034432,合成了外消旋的盐酸坦索罗辛，然后再通过手 性基质柱色谱分离纯化得到了可作药用的（R)-5- (2- (2-(2-乙氧基苯氧基）乙基氨基） 丙基）-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐。 方法2 :化学拆分法。这是目前普遍使用的手性药物的分离方法。如世界专利 W003/37850A1描述了用（+ )-樟脑-10-磺酸作拆分剂对外消旋的盐酸坦索罗辛进行光学 异构体拆分，再经过四次重结晶得到HPLC光学纯度99. 5%的（R)-坦索罗辛-樟脑磺 酸盐，收率47%，整个过程却是一个相当繁琐的过程，而且所得到的产物还需要经过用碱处 理后再转换成所需要的盐酸坦索罗辛。而美国专利US2006079714A1，在此基础上，分别用酒 石酸、酒石酸乙酯、苦杏仁酸、（R)-联萘酚磷酸酯和（S)-联萘酚磷酸酯拆分外消旋的盐酸 坦索罗辛，得到了HPLC光学纯度99%以上的盐酸坦索罗辛，仍然需要一个比较复杂的过程。 方法3:手性合成法(不对称诱导或手性中间体为原料)。近年来国内外一些技术人 员开发了直接用高光学纯度的中间体进行手性合成的方法。如文献：欧洲专利EP380144A 公开了用高光学纯度的中间体（R)-5- (2-氨基丙基）-2-甲氧基苯磺酰胺与2- (2-乙 氧基苯氧基）溴乙烷反应制备得到盐酸坦索罗辛的方法。该方法的关键在于需要用十分 昂贵的高光学纯度中间体作原料，而得到的粗产品需要进过柱层析分离纯化。世界专利 W02007/119110在上述基础上对该反应进行了优化，通过改变反应溶剂、碱和温度，并调整 纯化方法，不经过柱层析便得到了高化学纯度（HPLC> 99. 5%)和高光学纯度（e.e.值> 99. 8%)的产物。中国专利CN101284807A报道了手性诱导法合成盐酸坦索罗辛，以对甲氧 基苯丙酮为原料，以（R)-1-苯乙胺或取代苯乙胺，经非对映选择性还原氨化、成盐、卤乙酰 化、氨化、烷基化、还原等步骤等到目标化合物，经丙酮与甲醇结晶得到高光学纯度产品。类 似的利用手性诱导或手性中间体合成得到高光学纯度的盐酸坦索罗辛的文献报道还有世 界专利TO2005/063702、中国专利CN101284807A。 现有的报道方法都存在如何获得高光学纯度的问题，都不可避免地需要经过一个 冗长，费时费力的分离对映异构体的过程。都面临着收率低、成本高等。而所有的报道方法 都没有提到一旦出现异常情况如反应生成的产物未能达到合格的光学纯度该如何解决，无 备用的返工方案，就很可能带来高投入的巨大风险。因此，要形成稳定可靠的能够实现工业 化的制备高光学纯度盐酸坦索罗辛的工艺路线，都还需要进行进一步的改进。
技术实现思路
本专利技术的目的在于：提供一种高光学纯度（R)-5_ (2- (2- (2-乙氧基苯氧基）乙 基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐的制备方法，该方法能够有效地提高目标产物的 光学纯度至99. 8% (e.e.值）以上，并能适应工业化的要求。 本专利技术采用的技术方案为：采用重结晶的方法，将（R)-5- (2- (2- (2-乙氧基苯 氧基)乙基氨基)丙基)-2_甲氧基本磺酰胺盐酸盐的粗产品进行精制，得到e.e.值> 99. 8% 的（R)-5- (2- (2- (2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐的纯 产品；所述重结晶采方法采用的结晶溶剂为有机溶剂与水组成的混合溶剂，所述有机溶剂 选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇中的一种；重结晶温度为15°C以下。 本专利技术的原理在于：利用粗产物中对映体杂质（S构型）与所需产物（R构型）于一 定温度下，在特定的混合溶剂中溶解度的微小差别，将两者完全分离开来，从而达到提高所 需产物（R构型）光学纯度的目的。 一次重结晶后，检测e.e.值，如果< 99. 8%，则再次重结晶，直到检测e.e.值> 99. 8%，即可。 进行光学纯度检测时，优选所采用的检测方法为HPLC，其中， 色谱柱：CHIRALPAKAS-H(5umX4. 6mmX25cm); 流动相：正己烷：无水乙醇：二乙胺=650:350:5 ; 流速：1.OmL/min; 吸收波长：280nm;柱温：30°C; 运行时间：15min; 主峰参考保留时间10. 3min。 本专利技术的光学纯度，即ee，Enantiomericexces，对映体过量， 艮P(R-S) / (R+S) *100% 的值。 本专利技术的化学纯度，是指用HPLC测定的R构型和S构型之和占粗产品或终产品的 百分比。 作为优选的技术方案，所述混合溶剂中，有机溶剂与水的体积比为1:0. 5~2. 5。 采用该比例范围的溶剂，重结晶效果更好，重结晶次数更少，效率更高。 作为优选的技术方案，所述（R)-5- (2- (2- (2-乙氧基苯氧基）乙基氨基） 丙基）_2_甲氧基本横醜胺盐酸盐的粗广品是指在（R) _5_ (2_ (2_ (2_乙氧基苯氧 基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐制备过程中得到的e.e.值< 99. 8%的 (R) -5- (2- (2- (2_乙氧基苯氧基）乙基氛基）丙基）_2_甲氧基本横醜胺盐酸盐。 具体而言，可以是现有的所有制备（R)-5- (2- (2- (2-乙氧基苯氧基）乙 基氨基）丙基）-2_甲氧基本磺酰胺盐酸盐的方法中，所得到的光学纯度< 99. 8%的 (R) -5- (2- (2- (2_乙氧基苯氧基）乙基氛基）丙基）_2_甲氧基本横醜胺盐酸盐，比如本 专利技术
技术介绍
中所提及的方法1、方法2、方法3中所提及的制备方法。本方法可以作为现 有技术包括
技术介绍
中所提及的方法1、方法2、方法3的补充或者后备方法，即使所有的报 道方法一旦出现异常情况如反应生成的产物未能达到合格的光学纯度，无需进行返工，采 用本本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高光学纯度盐酸坦索罗辛的制备方法，其特征在于，采用重结晶的方法，将（R）‑5‑（2‑（2‑（2‑乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）‑2‑甲氧基本磺酰胺盐酸盐的粗产品进行精制，得到e.e.值＞99.8%的（R）‑5‑（2‑（2‑（2‑乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）‑2‑甲氧基本磺酰胺盐酸盐的纯产品；所述重结晶方法采用的结晶溶剂为有机溶剂与水组成的混合溶剂，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇中的一种；重结晶温度为15℃以下。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：袁伟成，左健，周鸣强，徐小英，张晓梅，
申请(专利权)人：成都丽凯手性技术有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51