一种2,8‑二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物的合成方法，属于朝格尔碱衍生物的合成方法。2,8‑二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物包括：2(8)‑三芳基吡啶(三吡啶)朝格尔碱(TB)衍生物、2,8‑二芳基朝格尔碱(TB)衍生物和2‑芳基‑8‑氨基朝格尔碱(TB)衍生物；分别通过Suzuki反应将三芳基吡啶、三吡、苯基、菲基或蒽基等片断引入TB骨架；通过Ullmann反应将咔唑、二苯胺或吩噻嗪引入TB骨架，得到了新型2,8‑二芳基(氮)朝格尔碱(TB)衍生物。所有产物的抗人肝癌HepG2细胞活性，从中筛选得到了4个抗人肝癌HepG2细胞活性优良的产物。将吩噻嗪、咔唑等具有生理活性的片断引入TB骨架，首次设计合成了2,8‑二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物，希望通过二者的强强联合筛选到具有抗肝癌活性的化合物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种朝格尔碱衍生物的合成方法，特别是一种2, 8-二芳基（氨基）朝 格尔碱衍生物的合成方法。
技术介绍
肝癌是最常见的恶性肿瘤之一。目前的治疗方法有手术治疗、放射治疗及药物治 疗等。手术治疗可以暂缓甚至终止肝癌细胞的扩散，但会对病人造成较严重的二次伤害。由 于身体已经不堪重负，一些病人在手术切除肝癌病灶后却死于伤口感染。化学药物可以减 少患者的病痛、延长生存时间，是较为理想的重要手段和治疗方法。因此，近年来对抗肝癌 新药的研发成为药学、化学、药理学、毒理学等多学科领域具有重要的实际意义。 虽然化学药物可以减少患者的病痛、延长生存时间，但目前还没有能有效杀伤肝 癌细胞的化学药物，因此病人一旦被确证患有肝癌，医生一般不建议服药治疗。已有的药物 一般作为手术治疗肝癌的辅助用药。即使作为抗肝癌药物，其耐受性迅速增强，有效期短 (最长的为17.6周）。TB及其衍生物所具有的特殊V型腔状结构，和多个氢键结合位点，可与DNA中的 A-T-T片断选择性结合。而A-T-T片断多出现在端粒中，端粒是大多数肿瘤细胞DNA生长、 延长的部分。因此，理论上TB及其衍生物具有优良的抑制肿瘤细胞快速增殖的功能。
技术实现思路
本专利技术的目的是要提供一种2, 8-二芳基（氨基）朝格尔碱衍生物的合成方法，将 吩噻嗪、咔唑等具有生理活性的片断引入TB骨架，希望通过二者的强强联合筛选到具有抗 肝癌活性的化合物，以解决目前康肝癌药物严重缺乏的问题。 本专利技术的目的是这样实现的：本专利技术的2, 8-二芳基（氨基）朝格尔碱衍生物包 括：2⑶-三芳基吡啶（三吡啶）朝格尔碱（TB)衍生物、2, 8-二芳基朝格尔碱（TB)衍生物 和2-芳基-8-氨基朝格尔碱（TB)衍生物； 1、2 (8)-三芳基吡啶（三吡啶）朝格尔碱衍生物的合成方法，"2 (，8)-三芳基吡啶 (三吡啶）朝格尔碱（TB)衍生物"的物质结构如下： (a)TFA, -15°C-〇°C, 6d； (b)n-BuLi,trimethylborate, -78〇C-r.t. ； (c)Pd(PPh3 )4,K2CO3,toluene, 110°C(THF, 70°C) 该方法包括如下步骤： I)化合物la，即2, 8-二溴朝格尔碱的合成： -15°C下250mL干燥的三口圆底烧瓶中加入60mmol对溴苯胺和120mmol多聚甲 醛，搅拌下用恒压漏斗缓慢滴入120mL三氟乙酸（TFA)，溶液变成枣红色，滴加完毕后，0°C 下继续搅拌6d;反应完毕后，减压蒸掉三氟乙酸TFA，将残液转至装有冰块的烧杯中，缓慢 加入氨水中和，CH2Cl2(3X30mL)萃取，水洗，无水Na2SO4干燥，柱层析分离，石油醚：乙酸乙 酯=6:1，得浅黄色固体Ia即2, 8-二溴朝格尔碱； 2)化合物2,即2, 8-朝格尔碱二硼酸的合成： 在IOOmL三口瓶中加入10mmolla，40mL无水四氢呋喃，氩气保护下冷却至-78°C， 用注射器缓慢注入12mm〇ln-BuLi的正己烷溶液，保持此温度继续搅拌反应30min，再快速 注入硼酸三甲酯14mmol，关掉制冷，缓慢升至室温，加入40mL水终止反应；CH2Cl2萃取，水层 用6MHCl酸化，出现大量白色沉淀，抽滤，水洗，干燥得白色固体2,即2, 8-朝格尔碱二硼 酸，2. Ig产率66%; 3)溴代三芳基吡啶的合成 研鉢中加入50mmol苯乙酬，50mmol4_漠苯甲酸和75mmolNaOH，快速研磨，直至 物质全固化，再加入6.Og苯乙酮，3.OgNaOH，继续研磨，直至物质全固化。将固体研碎，移至 1000 mL圆底烧瓶中，加入乙醇500mL，回流搅拌，加入500mmol醋酸铵，继续回流搅拌8h;反 应结束后，蒸掉部分溶剂，降温室温，析出白色针状晶体即溴代三芳基吡啶。 4)溴代三联吡啶的合成 研鉢中加入50mmol2-吡啶乙酮，50mmol4_溴苯甲酸和75mmolNaOH，快速研磨，直 至物质全固化，再加入6. 0g2-吡啶乙酮，3.OgNaOH，继续研磨，直至物质全固化；将固体研 碎，移至1000 mL圆底烧瓶中，加入乙醇500mL，回流搅拌，加入500mmol醋酸按，继续回流搅 拌8h;反应结束后，蒸掉部分溶剂，降温室温，析出白色针状晶体即溴代三联吡啶。 5)化合物3a，即8-4 '_2"，6"-二苯基吡啶基苯基朝格尔碱-2-硼酸的合成 将0. 5mmol化合物2，1.Immol溴代三芳基吡啶和Pd(PPh3)4(10%，摩尔百分比）加 入50mL的侧支茄型反应瓶中，氩气保护下注入15mL的甲苯和IOmLK2CO3溶液（2M)，避光 Il〇°C反应24h，反应结束后冷却，加入IOmL水淬灭反应，CH2Cl2 (3XIOmL)萃取，无水Na2SO4 干燥有机相，柱层析，淋洗液石油醚：乙酸乙酯=6:1得固体3a，8-4 '_2"，6"_二苯基吡 啶基苯基朝格尔碱-2-硼酸，总产率20% ; 6)化合物3b，S卩8-4 三吡啶基苯基朝格尔碱-2-硼酸和化合物3c，即 2, 8-双-4 三吡 啶基苯基朝格尔碱的合成 将0.5mmol化合物2,1.Immol溴代三吡啶和Pd(PPh3)4(K) %，摩尔百分比）加 入50mL的侧支茄型反应瓶中，氩气保护下注入15mL的甲苯和IOmLK2CO3溶液（2M)，避光Il〇°C反应24h，反应结束后冷却，加入IOmL水淬灭反应，CH2Cl2 (3XIOmL)萃取，无水Na2SO4 干燥有机相，柱层析，淋洗液石油醚：乙酸乙酯=6:1，得到固体3b，即8-4 三吡啶基苯 基朝格尔碱-2-硼酸，总产率18%，固体3c，2, 8-双-4 三吡啶基苯基朝格尔碱，总产率 25% ； 2、2, 8-二芳基朝格尔碱的合成方法，该方法包括如下步骤： 1)化合物lb，即2, 8-二碘朝格尔碱的合成： -15 °C下IOOmL干燥的三口圆底烧瓶中加入20mmol对碘苯胺和40mmol多聚 甲醛，搅拌，用恒压漏斗缓慢滴入40mLTFA，溶液变成枣红色，滴加完毕后，(TC下继续搅 拌6d;反应完毕后，减压蒸掉TFA，将残液转至装有冰块的烧杯中，缓慢加入氨水中和， CH2Cl2(3X30mL)萃取，水洗，无水Na2SO4干燥，柱层析分离，石油醚：乙酸乙酯=8:1，得浅 黄色针状固体lb，即2, 8-二碘朝格尔碱； 2)化合物4,即2, 8-二芳基朝格尔碱的合成依次称取0? 5mmol化合物lb、I.Immol芳基硼酸、2mmolK2C0#PPd(PPh3)4(10%， 摩尔百分比）于50mL圆底烧瓶中，氩气保护下加入IOmL甲苯，避光，IKTC油浴中搅拌反应 48h;反应结束后，加入5mL水淬灭，并用CH2Cl2S次萃取，合并有机层并用无水Na2SO4干燥， 减压旋蒸掉溶剂后，柱层析，石油醚：乙酸乙酯=6:1，得白色粉末4,即2,8-二芳基朝格尔 碱； 3、2_芳基-8-氨基朝格尔碱的合成方法，该方法包括如下步骤： 1)化合物5,即2-碘-8-氨基朝格尔碱的合成 依次称取0. 5mmol化合物lb，I.Immol叔胺（二苯胺、吩噻嘆、味挫），2mmolCs2C03， 10%CuI及20%邻菲啰啉于50mL圆底烧瓶中本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种2,8‑二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物的合成方法，其特征是：2,8‑二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物包括：2(8)‑三芳基吡啶(三吡啶)朝格尔碱(TB)衍生物、2,8‑二芳基朝格尔碱(TB)衍生物和2‑芳基‑8‑氨基朝格尔碱(TB)衍生物；一、2(8)‑三芳基吡啶(三吡啶)朝格尔碱衍生物的合成方法，“2(,8)‑三芳基吡啶(三吡啶)朝格尔碱(TB)衍生物”的物质结构如下：(a)TFA,‑15℃‑0℃,6d；(b)n‑BuLi,trimethyl borate,‑78℃‑r.t.；(c)Pd(PPh3)4,K2CO3,toluene,110℃(THF,70℃)该方法包括如下步骤：1)化合物1a，即2,8‑二溴朝格尔碱的合成：‑15℃下250mL干燥的三口圆底烧瓶中加入60mmol对溴苯胺和120mmol多聚甲醛，搅拌下用恒压漏斗缓慢滴入120mL三氟乙酸(TFA)，溶液变成枣红色，滴加完毕后，0℃下继续搅拌6d；反应完毕后，减压蒸掉三氟乙酸TFA，将残液转至装有冰块的烧杯中，缓慢加入氨水中和，CH2Cl2(3×30mL)萃取，水洗，无水Na2SO4干燥，柱层析分离，石油醚:乙酸乙酯＝6:1，得浅黄色固体1a即2,8‑二溴朝格尔碱；2)化合物2，即2,8‑朝格尔碱二硼酸的合成：在100mL三口瓶中加入10mmol1a，40mL无水四氢呋喃，氩气保护下冷却至‑78℃，用注射器缓慢注入12mmoln‑BuLi的正己烷溶液，保持此温度继续搅拌反应30min，再快速注入硼酸三甲酯14mmol，关掉制冷，缓慢升至室温，加入40mL水终止反应；CH2Cl2萃取，水层用6M HCl酸化，出现大量白色沉淀，抽滤，水洗，干燥得白色固体2，即2,8‑朝格尔碱二硼酸，2.1g产率66％；3)溴代三芳基吡啶的合成研钵中加入50mmol苯乙酮，50mmol 4‑溴苯甲醛和75mmol NaOH，快速研磨，直至物质全固化，再加入6.0g苯乙酮，3.0gNaOH，继续研磨，直至物质全固化。将固体研碎，移至1000mL圆底烧瓶中，加入乙醇500mL，回流搅拌，加入500mmol醋酸铵，继续回流搅拌8h；反应结束后，蒸掉部分溶剂，降温室温，析出白色针状晶体即溴代三芳基吡啶；4)溴代三联吡啶的合成研钵中加入50mmol2‑吡啶乙酮，50mmol 4‑溴苯甲醛和75mmolNaOH，快速研磨，直至物质全固化，再加入6.0g2‑吡啶乙酮，3.0gNaOH，继续研磨，直至物质全固化；将固体研碎，移至1000mL圆底烧瓶中，加入乙醇500mL，回流搅拌，加入500mmol醋酸铵，继续回流搅拌8h；反应结束后，蒸掉部分溶剂，降温室温，析出白色针状晶体即溴代三联吡啶；5)化合物3a，即8‑4‘‑2”,6”‑二苯基吡啶基苯基朝格尔碱‑2‑硼酸的合成将0.5mmol化合物2，1.1mmol溴代三芳基吡啶和Pd(PPh3)4(10％，摩尔百分比)加入50mL的侧支茄型反应瓶中，氩气保护下注入15mL的甲苯和10mL K2CO3溶液(2M)，避光110℃反应24h，反应结束后冷却，加入10mL水淬灭反应，CH2Cl2(3×10mL)萃取，无水Na2SO4干燥有机相，柱层析，淋洗液石油醚:乙酸乙酯＝6:1得固体3a，8‑4‘‑2”,6”‑二苯基吡啶基苯基朝格尔碱‑2‑硼酸，总产率20％；6)化合物3b，即8‑4‘‑三吡啶基苯基朝格尔碱‑2‑硼酸和化合物3c，即2,8‑双‑4‘‑三吡啶基苯基朝格尔碱的合成将0.5mmol化合物2，1.1mmol溴代三吡啶和Pd(PPh3)4(10％，摩尔百分比)加入50mL的侧支茄型反应瓶中，氩气保护下注入15mL的甲苯和10mL K2CO3溶液(2M)，避光110℃反应24h，反应结束后冷却，加入10mL水淬灭反应，CH2Cl2(3×10mL)萃取，无水Na2SO4干燥有机相，柱层析，淋洗液石油醚:乙酸乙酯＝6:1，得到固体3b，即8‑4‘‑三吡啶基苯基朝格尔碱‑2‑硼酸，总产率18％，固体3c，2,8‑双‑4‘‑三吡啶基苯基朝格尔碱，总产率25％；二、2,8‑二芳基朝格尔碱的合成方法，该方法包括如下步骤：(a)TFA,‑15℃‑0℃,6d；(b)Pd(PPh3)4,K2CO3,toluene,110℃1)化合物1b，即2,8‑二碘朝格尔碱的合成：‑15℃下100mL干燥的三口圆底烧瓶中加入20mmol对碘苯胺和40mmol多聚甲醛，搅拌，用恒压漏斗缓慢滴入40mL TFA，溶液变成枣红色，滴加完毕后，0℃下继续搅拌6d；反应完毕后，减压蒸掉TFA，将残液转至装有冰块的烧杯中，缓慢加入氨水中和，CH2Cl2(3×30mL)萃取，水洗，无水Na2SO4干燥，柱层析分离，石油醚:乙酸乙酯＝8:1，得浅黄色针状固体1b，即2,8‑二碘朝格尔碱；2)化合物4，即2...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：宛瑜，邱峰，黄树颖，吴翚，
申请(专利权)人：江苏师范大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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