本发明专利技术公开了一种式(Ⅰ)所示4‑(3‑取代苯胺基)‑6‑取代基喹唑啉类化合物及制备和在制备预防或治疗人肺癌或人乳腺癌药物中的应用，本发明专利技术化合物制备方法简单易于操作，原料易得，且生产成本较低，具有良好的抗癌活性；
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种喹唑啉类化合物及其应用，特别涉及4- (3-取代苯胺基）-6-取代 基喹唑啉类化合物及其制备方法，以及所述化合物在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的 应用。 (二）
技术介绍
喹唑啉类化合物具有许多较好的生物活性，在医药领域有着广泛的应用，尤其一 些特殊结构的喹唑啉类衍生物具有明显的抗病毒活性、抗菌活性、抗肿瘤活性等，喹唑啉 类化合物作为抗肿瘤药物已经上市了一些品种。例如上市的用于治疗肺癌的吉非替尼 (Gefitinib)和厄洛替尼（Erlotinib)，以及用于治疗乳腺癌的拉帕替尼（Lapatinib)，它 们都属于4-苯胺基喹唑啉类化合物。新型的喹唑啉类化合物及其生物活性也常见文献报 道（参阅Y. -Y.Ke，H. -Y.Shiao,Y.C.Hsu,C. -Y.Chu，W. -C.Wang,Y. -C.Lee,W. -H.Lin,C. -H. Chen,J.T.A.Hsu,C. -ff.Chang,C. -ff.Lin,T. -K.Yeh,Y. -S.Chao,M.S.Coumar,H. -P. Hsieh，ChemMedChem2013,8,136-148 ；A.Garofalo,A.Farce,S.Ravez,A.Lemoine,P. Six，P.Chavatte，LGoossens，P.Depreux，J.Med.Chem. 2012, 55, 1189-1204)。当然多数喹 唑啉类化合物并不具有抗肿瘤活性。 (三）
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有抗癌活性的新型喹唑啉类化合物一4-(3-取代苯 胺基）-6-取代基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用，该类化合物在一定剂量下对人肺 癌细胞株A-549或人乳腺癌细胞株MCF-7具有较好的抑制率；且该类化合物制备方法简便， 易于操作，原料易得，且生产成本较低，适于工业化应用。 为实现上述专利技术目的，本专利技术采用如下技术方案： 本专利技术提供了一种式（I)所示的4-(3-取代苯胺基）-6_取代基喹唑啉类化合 物，式（1)中，#为乙基或丙基，1?3与1?1结构相同；1? 2为1?〇)順，其中1?为(：1-03烷 基或苯基。进一步，所述的4-(3-取代苯胺基）-6-取代基喹唑啉类化合物（I)优选为下列 之一： 更进一步，所述的4-(3-取代苯胺基）-6-取代基喹唑啉类化合物（I)优选为下 列之一： 式（I-b)中，R1为乙基或丙基，R3与R1结构相同。 本专利技术提供一种所述4- (3-取代苯胺基）-6-取代基喹唑啉类化合物的制备方法， 所述的方法为：（1)将式（II)所示化合物与式（III)所示化合物混合，在碱性催化剂Bl的 作用下，于有机溶剂Al中，25~120°C进行反应（TLC跟踪监测，展开剂为乙酸乙酯/石油 醚=I:I(v/v)，优选40~100°C反应0. 5~12h)，反应完全后，将反应液过滤，滤液浓缩，干 燥（优选40°C真空干燥），得到式（I-b)所示化合物；所述的碱性催化剂Bl选自下列之 一：吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N，N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸 钠（优选吡啶、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲苯胺或4-二甲氨基吡啶）；所述有机溶剂Al选自 下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺；所述式（III) 所示化合物与式（II)所示化合物、碱性催化剂Bl的投料物质的量之比为I. 0 : 0. 8~ I. 2 :I. 0~8. 0,所述有机溶剂Al的用量以式（III)所示化合物的质量计为10~50mL/ 式（II)中，R1为乙基或丙基，R3与R1结构相同； 式（I-b)中，R1为乙基或丙基，R3与R1结构相同；式（I-b)中R1与式（II) 中R1相同，式（I_b)中R3与式（II)中R3相同； (2)式（I-b)所示的化合物在还原剂B2作用下，于有机溶剂A2中，在25~ l〇〇°C反应完全（TLC跟踪监测，展开剂为乙酸乙酯/石油醚=I:l(v/v)，优选40~80°C 反应0. 5~12h)，反应液过滤，滤液减压浓缩后的浓缩物干燥（优选25°C真空干燥），制得 式（I-a)所示的化合物；所述还原剂B2为下列之一：铁粉/浓盐酸，铁粉/醋酸，钯碳/ 甲酸铵或钯碳/水合肼；所述有机溶剂A2为下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙 醇、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺；当所述的还原剂B2为铁粉/浓盐酸或者铁粉/醋酸时，式 (I-b)所示的化合物与还原剂B2中的铁粉、浓盐酸或醋酸的投料质量比为1.0 : 1.0~ 3. 0 : 0. 2~I. 0 ;当所述的还原剂B2为钯碳/甲酸铵或钯碳/水合肼时，式（I-b)所 示的化合物与还原剂B2中的钯碳、甲酸铵或水合肼的投料质量比为1.0 : 0.1~0.5 : I. 0~3. 0 ;所述有机溶剂A2的用量以式（I-b)所示的化合物的质量计为10~50mL/g; 所述铁粉/浓盐酸，铁粉/醋酸是指铁粉与浓盐酸或醋酸的混合，其中浓盐酸质量浓度为 36%~38% ;所述钯碳/甲酸铵或钯碳/水合肼是指钯碳与甲酸铵或水合肼的混合物，其 中钯碳中钯的质量负载量为5%，水合肼质量浓度为80% ; 式（I_a)中，R1为乙基或丙基，R3与R1结构相同； (3)将式（I-a)所示化合物与酸酐或酰氯混合，在碱性催化剂B3作用下，于有机 溶剂A3中，-10~50°C反应完全（TLC跟踪监测，展开剂为乙酸乙酯/石油醚=I:1 (v/v)， 优选-10~50°C反应3~12h)，反应液分离纯化，制得式（I)所示的化合物；所述的碱性 催化剂B3为下列之一：啦啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N，N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡 咯烷基吡啶或碳酸钠；所述有机溶剂A3为下列之一：四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、 乙醚、乙腈、甲苯或苯；所述酸酐或酰氯为下列之一：乙酸酐、乙酰氯、异丁酸酐、异丁酰氯、 苯甲酸酐、苯甲酰氯、丙酸酐、丙酰氯、丁酸酐或正丁酰氯；所述的式（I-a)所示化合物与 酸酐或酰氯、碱性催化剂B3的投料物质的量之比为1 : 1.0~8.0 : 1.0~3.0,所述有机 溶剂A3的用量以式（I-a)所示化合物的质量计为10~95mL/g。 本专利技术具体推荐步骤（3)按照如下方法进行：将式（I-a)所示化合物、碱性催化 剂B3加入有机溶剂A3中（也可以不加入有机溶剂A3)，于-10~10°C条件下，滴加酸酐的 有机溶剂A3溶液或酰氯的有机溶剂A3溶液，滴毕，-10~50°C反应3~12小时，过滤，滤 液蒸除溶剂，浓缩物柱层析得到式（I)所示化合物；溶解酸酐或酰氯的有机溶剂体积用量 对本专利技术没影响，所述有机溶剂A3的用量以式（I-a)所示化合物的质量计为10~95mL/ g，有机溶剂A3是指溶解催化剂和式（I-a)所示化合物的有机溶剂与溶解酸酐或酰氯有 机溶剂的总体积。 进一步，本专利技术步骤（3)所述反应液分离纯化的方法为：反应完全后，将反应液过 滤，滤液蒸除溶剂，取浓缩物用有机溶剂D将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入浓 缩物I. 0~2. 0倍重量的柱层析硅胶，混匀后，蒸除溶剂，干燥，获得浓缩物与硅胶的混合 物，将混合物装柱，然后以本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式(Ⅰ)所示的4‑(3‑取代苯胺基)‑6‑取代基喹唑啉类化合物，式(Ⅰ)中，R1为乙基或丙基，R3与R1结构相同；R2为RCONH，其中R为C1‑C3烷基或苯基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：饶国武，王俊峰，蒋镜清，陆光杰，万建钦，胡成海，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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