本发明专利技术涉及氯硝柳胺用于治疗癌症的新治疗用途。特别地，提供了氯硝柳胺或其衍生物之一与烷化剂之组合用于治疗实体肿瘤。此外，氯硝柳胺或其衍生物之一可用于治疗以NFKBIA低表达为特征的实体肿瘤。最后，本发明专利技术涉及用于确定单独用氯硝柳胺治疗或氯硝柳胺与烷化剂组合治疗是否适用于癌症患者的诊断方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】用于治疗实体肿瘤的氯硝柳胺及其衍生物 本专利技术涉及氯硝柳胺用于治疗癌症的新治疗用途。特别地，提供了氯硝柳胺或其 衍生物之一与烷化剂之组合用于治疗实体肿瘤。此外，氯硝柳胺或其衍生物之一可用于治 疗以NFKBIA低表达为特征的实体肿瘤。最后，本专利技术涉及用于确定单独用氯硝柳胺治疗或 氯硝柳胺与烷化剂组合治疗是否适用于癌症患者的诊断方法。 专利技术背景 化疗已经发展为对抗癌症越来越有效的防线（1)。在成胶质细胞瘤 (glioblastoma，GBM)中，烧化剂替莫挫胺（temozolomide，TMZ)已成为与手术切除和放疗 组合的标准方案。然而，仍非常需要开发替代治疗选择，因为GBM仍然是致命疾病，其中位 总生存期只有15个月（2,3)。对于抗癌药物的发现，传统上采用两种主要策略（4)。一种 是靶向方法，其中在可针对不同干扰和抑制设计特定化合物之前需要暴露癌症相关的分子 和/或信号传导级联。或者，可对成百上千种化合物进行经验筛选以鉴定以其他方式不可 预测的抗肿瘤作用。然而，这两种策略均背负着临床转化过程中的高消耗率（5,6)。这可部 分地由使用早期开发阶段用于药物评价的不适当的细胞模型系统所引起（7)，例如，患者间 和患者内肿瘤异质性很少在这些系统中反映。本专利技术人已经开发了体外细胞系统，其密切 反映体内GBM并因此特别适用于鉴定化合物及化合物组合，当所述化合物或化合物组合用 于体内时，其还很可能提供GBM特异性抗癌活性。使用该体外细胞系统，本专利技术人能够鉴定 用于改善成胶质细胞瘤化疗的化合物和化合物组合。 专利技术概述 在第一个方面，本专利技术涉及根据式Ι、π或III的第一细胞抑制化合物或其盐与烷 化化合物（alkylating compound)的组合，其用于治疗实体肿瘤： 其中 A是羰基、亚甲基、羟基次甲基、烷氧基次甲基、氨基次甲基、肟、腙、芳基腙或缩氨 基脈（semicarbazone)； B如果存在的话，则为CR25R26、0、S或NR27; Rn R3、R4、R8、Rltl和R n独立地为氢、羟基、烷氧基、卤素或C連C 6烷基； 馬和R7独立地为卤素、羟基或氢， R5如果存在的话，则为羟基、磷酸酯/盐（phosphate)、氢、卤素、烷基、环烷基、烯 基、炔基、芳基、烷氧基、烧硫基或氣基； R6如果存在的话，则为氢或C 1至C 6烷基； R9是硝基、氣、羟基、氣基、卤素、烷基、條基、炔基或芳基；并且 R21、R22、R23和R 24如果存在的话，则独立地为氣、羟基、卤素、烷基、條基、炔基、环烧 基或芳基； 馬5和R M如果存在的话，则独立地为氣、羟基、卤素、烷基、條基、炔基、环烷基或芳 基；并且 R27如果存在的话，则为氢或C 1至C 6烷基。 在本专利技术的一个方面，所述烷化化合物具有根据式IV的结构或其盐 其中 X和Y独立地为羰基、亚甲基、羟基次甲基、烷氧基次甲基、氨基次甲基、肟、腙、芳 基腙或缩氨基脲， R31是氣、烷基、烷氧基、條基、炔基、环烷基或芳基；并且 R32是氨基、氢、羟基或卤素。 在另一个方面，本专利技术涉及包含根据式I、II或III的化合物、烷化剂和可药用赋 形剂的药物组合物，其中A、B、&至R n和R21至R24的含义如上所定义，所述药物组合物用 于治疗实体肿瘤。 在另一个方面，本专利技术涉及根据式I、II或III的化合物，其中A、B、R^ R11和R21 至R24的含义如上所定义，所述化合物用于治疗以NFKBIA的表达水平降低为特征的实体肿 瘤。 在另一个方面，本专利技术涉及用于确定使用如上文中所定义的根据式1、11或III的 所述细胞抑制化合物治疗是否适用于治疗患有实体肿瘤之患者的方法，其包括以下步骤： a)确定所述患者的肿瘤细胞或肿瘤组织的样品中NFKBIA的表达水平； b)将所确定的表达水平与参考值进行比较； c)基于步骤b)的比较结果确定用氯硝柳胺治疗是否适用于所述患者，其中 NFKBIA的低表达或缺失表明所述组合治疗适用于所述患者。 在另一个方面，本专利技术涉及用于确定要向患有实体肿瘤的患者施用的氯硝柳胺与 替莫唑胺之摩尔比的方法，其包括以下步骤： a)确定所述患者的肿瘤细胞或肿瘤组织的样品中NFKBIA的表达水平； b)将所确定的表达水平与参考值进行比较； c)基于步骤b)的比较结果确定氯硝柳胺与替莫唑胺的摩尔比，其中 (i)表达高于所述参考值表明所述摩尔比应低于40%的氯硝柳胺；以及 (ii)表达水平低于所述参考值表明所述摩尔比应大于或等于40%的氯硝柳胺。 专利技术详述 除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人 员通常所理解的相同含义。 优选地，本文中所用术语如在"A multilingual glossary of biotechnological terms : (IUPAC Recommendations) " , Leuenberger, H. G. ff, Nagel, B. and Klbl, H. eds. (1995) ,Helvetica Chimica Acta，CH_4010Basel，Switzerland)中所述进行定义。 除非上下文另有要求，否则贯穿该说明书和所附权利要求书的词语"包括"以及变 体例如"包含"和"含有"应理解为意指包含所述的整数或步骤或者整数或步骤的组，但是 不排除任何其他整数或步骤或者整数或步骤的组。 在本说明书全文中引用了一些文献。本文中所引用的每个文献（包括所有专利、 专利申请、科学出版物、制造商说明书、指南等），无论是在上文或是在下文，其均通过引用 以其整体并入本文。这不应理解为承认本专利技术无权作为在先专利技术而先于这些公开内容。 为了鉴定适用于治疗实体肿瘤（特别是成胶质细胞瘤）的新化合物，将已知保留 体外患者和疾病特定性状的原代人GBM细胞（pGBM) (8-10)应用于经验筛选方法。针对代 表疾病的多个方面的PGBM库（portfolio)进行药物的发现和验证。将三个单独的人非恶 性神经细胞群（hnNC)以及五个常用的胶质瘤细胞系用作实验的对照。小分子氯硝柳胺作 为PGBM选择性、促凋亡和抗增殖化合物从这些研宄中应运而生。氯硝柳胺的多效性作用方 式有效地耗尽了具有和不具有干细胞特质的GBM细胞，并且其显著提高了在异种移植模型 中的存活时间。与TMZ组合的协同抗癌活性以及这些作用的相关生物标记还针对临床开发 氯硝柳胺作为除GBM初次治疗中的现行标准之外的补充提出了独到见解。 因此，本专利技术的问题通过提供根据式1、11或III的第一细胞抑制化合物或其盐与 烷化化合物的组合得到了解决，所述组合用于治疗实体肿瘤： 其中 A是羰基、亚甲基、羟基次甲基、烷氧基次甲基、氨基次甲基、肟、腙、芳基腙或缩氨 基脲，优选为羰基； B如果存在的话，则为CR25R26、0、S或NR27; Rn R3、R4、R8、Rltl和R11独立地为氢；羟基；烷氧基，优选为C連C 6烷氧基；素，优 选为氟、氯或溴；或者(^至C 6烷基，即C i、C2、C3、C4、(：5或C 6烷基，在每种情况下优选为氢； 馬和R7独立地为卤素、羟基或氢，在每种情况下优选为卤素； R5是羟基、磷酸酯/盐、氢；卤素，优选氟、氯或溴；烷基，优选本文档来自技高网...
【技术保护点】
根据式I、II或III的细胞抑制化合物或其盐以及烷化化合物，其用于治疗实体肿瘤：其中A是羰基、亚甲基、羟基次甲基、烷氧基次甲基、氨基次甲基、肟、腙、芳基腙或缩氨基脲；B如果存在的话，则为CR25R26、O、S或NR27；R1、R3、R4、R8、R10和R11独立地为氢、羟基、烷氧基、卤素或C1至C6烷基；R2和R7独立地为卤素、羟基或氢；R5如果存在的话，则为羟基、磷酸酯/盐、氢、卤素、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基或氨基；R6如果存在的话，则为氢或C1至C6烷基；R9是硝基、氢、羟基、氨基、卤素、烷基、烯基、炔基或芳基；并且R21、R22、R23和R24如果存在的话，则独立地为氢、羟基、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基；R25和R26如果存在的话，则独立地为氢、羟基、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基；并且R27如果存在的话，则为氢或C1至C6烷基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：比约恩·舍夫勒，马丁·格拉斯，
申请(专利权)人：生命与大脑有限公司，波恩莱茵弗里德里希·威廉大学，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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