噻二唑类似物以及治疗与SMN缺乏相关的病症的方法技术

本发明专利技术提供了式(X)化合物或其可药用盐；生产本发明专利技术化合物的方法及其治疗用途。本发明专利技术还提供了药学活性剂的组合产品以及药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】噻二唑类似物以及治疗与SMN缺乏相关的病症的方法专利技术背景近端脊髓性肌肉萎缩症(SMA)是一组以脊髓前角运动神经元退化为特征的遗传和临床异质性神经肌肉病。患者躯干和四肢的肌肉呈对称性无力，下肢较上肢易受侵犯，并且近端的肌肉比远端的肌肉无力；隔膜、面部和眼部肌肉幸免。有三种儿童发作型SMA(I型、II型和III型)和一种最近分类的成人发作型IV型，所有这些类型均可以根据发作年龄以及通过临床检查、肌肉活检和肌电图(EMG)评估的临床过程的严重程度来区分(MunsatTL,DaviesKE(1992))。I型(Werdnig-Hoffmann病)是最为急性和严重的形式，在出生6个月内发作并且通常在两岁前死亡；儿童无法自行坐立。疾病的症状可以在子宫内就出现，表现为胎动减少；在出生时出现；或者更常见的，在出生后的前4个月内出现。患病的婴儿特别软弱无力，表现出进食困难和腹式呼吸，并且肋间肌和辅助呼吸肌总体无力。患病婴儿永远无法坐立或站立，并且通常在2岁前死亡；死亡原因通常是呼吸功能障碍。II型(中度，慢性形式)在6至18个月之间发作；常现肌束颤动，并且肌腱反射逐渐减弱。婴儿无法自行站立或行走。进食和吞咽问题在II型SMA中并不常见，但有些患者可能需要饲管。大部分患者通常出现渐进性脊柱侧凸，可能需要手术校正。与I型疾病患者一样，由于延髓功能差以及肋间肌无力，气管分泌物清除和咳嗽可能存在困难。这些患者具有严重的肌张力低下、对称性迟缓性瘫痪，并且无法控制头部运动。III型(Kugelberg-Welander病或青少年脊髓性肌肉萎缩症)是一种轻度的慢性形式，其在18个月后发作；运动发展指标正常，并且可以持续轻度运动到不同年龄。这些患者通常会出现脊柱侧凸，并且经常可以看到关节过度使用的症状，这通常是由于无力造成的。预期寿命基本正常，但生活质量显著下降。I型、II型和III型SMA随时间而进展，伴有患者状况的恶化。成人发作型IV型的特征是在二十或三十岁时出现无力，有轻度的运动障碍，但不存在呼吸或营养问题。成人SMA的特点在于发作时症状不明显并且进展非常缓慢。在IV型中，延髓肌很少受侵犯。尚不清楚IV型SMA在病因学上是否与I至III型相关。脊髓性肌肉萎缩症的其它形式包括X连锁病、伴有呼吸窘迫的脊髓性肌肉萎缩症(SMARD)、脊髓延髓肌肉萎缩症(肯尼迪病或延髓-脊髓性肌肉萎缩症)和远端脊髓性肌肉萎缩症。SMA是由于运动神经元存活(SMN)基因的突变引起的，该基因以两种形式存在于人类中(SMN1和SMN2)。SMN的缺失对于运动神经元是有害的并导致神经肌肉功能不足，这是该疾病的标志性特点。从遗传学的角度，SMA是一种常染色体隐性遗传病，由位于5q13的SMN1基因的破坏引起(LefebvreS.等人,(1995)Cell80:155-165)。超过98％的脊髓性肌肉萎缩症患者具有缺失、重排或突变造成的SMN1纯合破坏。但是，所有这些患者均保留至少一个SMN2拷贝。在基因组水平，仅发现了5个使SMN1基因区分于SMN2基因的核苷酸。此外，这两种基因产生相同的mRNA，只是在外显子7中有一个沉默核苷酸变化，即SMN2的外显子7中向内6个碱基对的C→T改变。该突变调节外显子剪接增强子的活性(LorsonandAndrophy(2000)Hum.Mol.Genet.9:259-265)。内含子和启动子区中该核苷酸变化和其它核苷酸变化的结果是大部分SMN2被可变剪接，并且它们的转录物缺乏外显子3、5或7。相反，从SMN1基因转录的mRNA通常是全长mRNA，其转录物中仅有一小部分被剪接除去了外显子3、5或7(Gennarelli等(1995)Biochem.Biophys.Res.Commun.213:342-348；Jong等(2000)J.Neurol.Sci.173:147-153)。所有的SMA个体具有至少一个、通常是2至4个SMN2基因拷贝，其编码与SMN1相同的蛋白；但是，SMN2基因主要产生截短的蛋白(SMNΔ7)，仅产生低水平的全长SMN蛋白。SMNΔ7蛋白是无功能的，并且认为其被迅速降解。约10％的SMN2前体mRNA被恰当剪接并在随后被翻译成全长SMN蛋白(FL-SMN)，其余的是SMNΔ7拷贝。SMN2剪接的效率可能取决于疾病的严重程度，并且SMN2全长转录物的产率可以从10％到50％。此外，SMN1基因(其大约90％变成了FL-SMN基因产物和蛋白)的存在或缺失通过是否能够补偿截短SMNΔ7拷贝影响SMA的严重性。低水平的SMN蛋白允许胚胎发育，但不足以维持脊髓运动神经元的存活。SMA患者的临床严重性与SMN2基因的数量以及所产生的功能性SMN蛋白的水平呈负相关(LorsonCL等人,(1999)PNAS；96:6307-6311)(VitaliT.等人(1999)HumMolGenet；8:2525-2532)(BraheC.(2000)Neuromusc.Disord.；10:274-275)(FeldkotterM等人,(2002)AmJHumGenet；70:358-368)(LefebvreS等人,(1997)NatureGenet；16:265-269)(CoovertDD等人,(1997)HumMolGenet；6:1205-1214)(PatriziAL等人,(1999)EurJHumGenet；7:301-309)。目前针对SMA的治疗策略大部分集中在提高全长(野生型)SMN蛋白水平、调节对外显子7包函物的剪接和稳定野生型蛋白，此外还有较少部分集中在通过提供营养支持或通过抑制骨骼肌萎缩来恢复肌肉功能。尽管可用的疾病动物模型在该领域正在迅速增加，但导致运动神经元缺失和肌肉萎缩的机制仍不清楚(FrugierT等人,(2000)HumMol.Genet.9:849-58；MonaniUR等人,(2000)HumMolGenet9:333-9；Hsieh-LiHM等人,(2000)NatGenet24:66-70；JablonkaS等人,(2000)HumMol.Genet.9:341-6)。此外，SMN蛋白的功能仍有部分是未知的，并且研究表明其可能参与mRNA代谢(MeisterG等人,(2002).TrendsCellBiol.12:472-8；PellizzoniL等人,(2002).Science.298:1775-9)，并且还可能参与蛋白/mRNA向神经肌肉接头的转运(Ci-fuentes-DiazC等人,(2002)HumMol.Genet.11:1439-47；ChanYB等人,(2003)HumMol.Genet.12:1367-76；McWhorterML等人,(2003)J.CellBiol.162:919-31；RossollW等人,(2003)J.CellBiol.163:801-812)。除SMA外，另有报道指出，神经源性先天性多关节挛缩症(先天性AMC)的一种亚型涉及SMN1基因缺失，表明患者中一定程度的病理学可能是由于低水平的运动神经元SMN引起的(L.Burgien等人,(1996)J.Clin.Invest.98(5):1130-32。先天性AMC会侵袭人本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物或其盐，其中所述化合物如式(X)所示其中A’是苯基，其被0、1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：C1‑C4烷基，其中2个C1‑C4烷基可以与它们所结合的原子一起形成5‑6元环并且被0或1个选自氧代、肟和羟基的取代基取代、卤代C1‑C4烷基、二卤代C1‑C4烷基、三卤代C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基、C1‑C4烷氧基‑C3‑C7环烷基、卤代C1‑C4烷氧基、二卤代C1‑C4烷氧基、三卤代C1‑C4烷氧基、羟基、氰基、卤素、氨基、单和二‑C1‑C4烷基氨基、杂芳基、被下列基团取代的C1‑C4烷基：羟基、被芳基取代的C1‑C4烷氧基、氨基、‑C(O)NH C1‑C4烷基‑杂芳基、‑NHC(O)‑C1‑C4烷基‑杂芳基、C1‑C4烷基C(O)NH‑杂芳基、C1‑C4烷基NHC(O)‑杂芳基、3‑7元环烷基、5‑7元环烯基或包含1或2个独立地选自S、O和N的杂原子的5、6或9元杂环，其中杂芳基具有5、6或9个环原子、1、2或3个选自N、O和S的环杂原子并且被0、1或2个独立的选自下列的取代基取代：氧代、羟基、硝基、卤素、C1‑C4烷基、C1‑C4链烯基、C1‑C4烷氧基、C3‑C7环烷基、C1‑C4烷基‑OH、三卤代C1‑C4烷基、单和二‑C1‑C4烷基氨基、‑C(O)NH2、‑NH2、‑NO2、羟基C1‑C4烷基氨基、羟基C1‑C4烷基、4‑7元杂环C1‑C4烷基、氨基C1‑C4烷基以及单和二‑C1‑C4烷基氨基C1‑C4烷基;或者A’是具有1‑3个环氮原子的6元杂芳基，该6元杂芳基被苯基或具有5或6个环原子、1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被0、1或2个独立地选自下列的取代基取代的杂芳基取代：C1‑C4烷基、单‑和二‑C1‑C4烷基氨基、羟基C1‑C4烷基氨基、羟基C1‑C4烷基、氨基C1‑C4烷基以及单‑和二‑C1‑C4烷基氨基C1‑C4烷基;或者A’是具有9至10个环原子和1、2或3个独立地选自N、O或S的环杂原子的二环杂芳基，该二环杂芳基被0、1或2个独立地选自下列的取代基取代：氧代、氰基、卤素、羟基、C1‑C4烷基、C2‑C4链烯基、C2‑C4炔基、C1‑C4烷氧基和被羟基、C1‑C4烷氧基、氨基以及单和二‑C1‑C4烷基氨基取代的C1‑C4烷氧基;B是下式的基团:其中m、n和p彼此独立地选自0或1;R、R1、R2、R3和R4彼此独立地选自氢、C1‑C4烷基，所述烷基任选地被羟基、氨基或单和二‑C1‑C4烷基氨基取代;R5和R6彼此独立地选自氢和氟;或者R和R3合在一起形成具有0或1个选自N、O或S的另外的环杂原子的稠合的5或6元杂环;R1和R3合在一起形成C1‑C3亚烷基;R1和R5合在一起形成C1‑C3亚烷基;R3和R4与它们所连接的碳原子合在一起形成螺环C3‑C6环烷基;X是CRA’RB’、NR7或键;R7是氢或C1‑C4烷基;RA’和RB’彼此独立地选自氢和C1‑C4烷基，或者RA’和RB’合在一起形成二价的C2‑C5亚烷基;Z是CR8或N;当Z是N时，X是键;R8是氢或与R6合在一起形成双键;或者B是下式的基团:其中Y是C或O并且当Y是O时，R11和R12均不存在;p和q彼此独立地选自0、1和2;R9和R13彼此独立地选自氢和C1‑C4烷基;R10和R14彼此独立地选自氢、氨基、单和二‑C1‑C4烷基氨基和C1‑C4烷基，所述烷基任选地被羟基、氨基或单和二‑C1‑C4烷基氨基取代;R11是氢、C1‑C4烷基、氨基或单和二‑C1‑C4烷基氨基;R12是氢或C1‑C4烷基;或者R9和R11合在一起形成具有4至7个环原子的饱和氮杂环，其任选地被1‑3个C1‑C4烷基取代;或者R11和R12合在一起形成具有4至7个环原子的饱和氮杂环，其任选地被1‑3个C1‑C4烷基取代。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.01.23 US 61/755,6801.式(I)的化合物或其盐，其中Y是N或C-Ra；Ra是氢或C1-C4烷基；Rb是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、氰基、卤素、三卤代C1-C4烷基或三卤代C1-C4烷氧基；Rc和Rd彼此独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、三卤代C1-C4烷基或三卤代C1-C4烷氧基；A是具有1-3个环氮原子的6元杂芳基，该6元杂芳基被0、1或2个独立地选自下列的取代基取代：氧代、C1-C4烷基、单-C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、羟基C1-C4烷基氨基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、单-C1-C4烷基氨基C1-C4烷基和二-C1-C4烷基氨基C1-C4烷基；或A是具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子并且被0、1或2个独立地选自下列的取代基取代的5元杂芳基：C1-C4烷基、羟基、单-C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、羟基C1-C4烷基氨基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、单-C1-C4烷基氨基C1-C4烷基和二-C1-C4烷基氨基C1-C4烷基；或A和Rc与它们所结合的原子一起形成具有0、1或2个独立地选自下列的取代基的6元芳基：氰基、卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基和被羟基、C1-C4烷氧基、氨基、单-C1-C4烷基氨基和二-C1-C4烷基氨基取代的C1-C4烷氧基；B选自其中Z是NH或N(Me)，或者，其中B选自2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中A是具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子并且被0、1或2个独立地选自下列的取代基取代的5元杂芳基：C1-C4烷基、羟基、单-C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、羟基C1-C4烷基氨基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、单-C1-C4烷基氨基C1-C4烷基和二-C1-C4烷基氨基C1-C4烷基。3.权利要求1所述的化合物或其盐，其中A选自:4.化合物或其盐，其中该化合物如式(XX)所示:其中Rb是氢或羟基；Rc是氢或卤素；Rd是卤素；并且B选自其中Z是NH或N(Me)，或者，其中B选自5.权利要求1-3中任意一项所述的化合物或其盐，其中该化合物如式(II)所示:其中Rb是羟基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。6.权利要求1-4中任意一项所述的化合物或其盐，其中B是7.权利要求5所述的化合物或其盐，其中B是8.化合物或其盐，选自:5-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；6-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)萘-2-醇；5-(2-甲氧基喹啉-3-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(3-甲氧基萘-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；4-(3-甲氧基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；5-(3-甲氧基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡啶-2-醇；5-(3-甲氧基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；N-甲基-5-(2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；1-甲基-4-(4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮；5-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚；2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；5-(3-羟基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；4-(3-羟基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；5-(3-羟基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡啶-2-醇；3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)萘-2,7-二醇；3-(5-((3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)萘-2,7-二醇；3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)萘-2-醇氢溴酸盐；3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2-醇；2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯酚；5-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；3-氯-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚；5-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；3-甲氧基-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(5-甲基唑-2-基)苯酚；2-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑；2-(5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；5-(7-甲氧基喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；6-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-7-醇；5-(2-甲氧基-4-(3-(甲基氨基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；7-甲氧基-6-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2-甲腈；4-(3-甲氧基-4-(5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；4-(3-氯-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；5-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-甲基-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺盐酸盐；2-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)-1,3,4-噻二唑；5-(2-氯-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-氟-4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-甲基-N-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·阿克斯福德，N·达莱斯，M·J·宋，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH