异氰酸酯、苯甲酸及肉桂酸取代的滇南洋耳菊内酯类似物及其合成与应用制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，本发明专利技术提供了一类异氰酸酯、苯甲酸及肉桂酸取代的滇南洋耳菊内酯类似物，本发明专利技术还提供了上述滇南洋耳菊内酯类似物合成方法与在制备抗炎药物中的应用。本发明专利技术化合物经细胞抗炎活性及细胞毒性实验，结果证明，本发明专利技术化合物具有很好的抑制巨噬细胞RAW264.7产生NO的活性；且细胞毒性较低。因此，本发明专利技术化合物具有较好的抗炎活性，并且存在低毒性化合物，可作为新的抗炎药物。

【技术实现步骤摘要】
异氰酸酯、苯甲酸及肉桂酸取代的滇南洋耳菊内酯类似物及其合成与应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及一类异氰酸酯、苯甲酸及肉桂酸取代的滇南洋耳菊内酯类似物，及其合成方法与在制备抗炎药物中的应用。
技术介绍
菊科(Compositae)旋覆花属(InulaL.)植物约有100种，主要分布于地中海地区，在欧洲、非洲及亚洲的其它地区也有分布。本属植物在我国有20余种和多数变种，其中过半的植物有药用记载（中国科学院中国植物志编辑委员会，中国植物志[M]，北京：科学出版社，1979,75:248-281）。国内外学者先后从该属植物中分离得到黄酮、倍半萜内酯、萜类等结构类型的化合物（ZhaoYM,ZhangML,ShiQW,KiyotaH.ChemicalconstituentsofplantsfromthegenusInula.Chemistry&Biodiversity2006;3:371-383）。倍半萜内酯是本属植物的特征性成分，也是主要的活性成分具有抗炎、抗肿瘤、抗病毒、驱虫杀虫、免疫抑制等多种作用。文献表明，该类化合物分子结构中的α-亚甲基-γ-内酯片段为药效基团，该片段可以与一些亲核基团，比如半胱氨酸的巯基片段发生迈克尔加成反应，从而产生药理作用（S.M.Kupchan,M.A.Eakin,A.M.Thomas.Tumorinhibitors.69.Structure-cytotoxicityrelationsamongthesesquiterpenelactones,JournalofMedicinalChemistry1971;14;1147-1152）。倍半萜内酯还因为其结构简单，并且具有多种母核结构类型，可作为研发药物的先导化合物。我国特有植物滇南羊耳菊(InulawissmannianaHand.-Mazz.)为旋覆花属植物，云南地区俗称“火把梗”，为亚灌木，产云南南部(元江、屏边)。生于低山开旷坡地，海拔1200～1650米。本专利技术人长期致力于滇南羊耳菊的化学成分及生物活性的相关研究。目前已从滇南羊耳菊中分离得到28个倍半萜类成分，其中滇南羊耳菊总提取物及6个吉玛烷型倍半萜内酯具有良好的抗炎及抗抗肿瘤活性，已经申请中国专利：中国专利申请CN201310014911.5，专利技术名称为滇南羊耳菊提取物及其制备与在制备抗炎药物中的应用，公开号为CN103058970A；中国专利申请CN201310014913.4，专利技术名称为滇南羊耳菊提取物及其制备与在制备抗肿瘤药物中的应用，公开号为CN103102336A。本专利技术人又于20131112申请了中国专利CN201310560385.2，专利技术名称为“滇南羊耳菊内酯A及其衍生物在制备抗炎药物中的应用”，所述的滇南羊耳菊内酯A及其衍生物，其化学结构如通式A所示：有关从滇南羊耳菊中寻找到新的具有生物活性的化学成分以及对滇南羊耳菊内酯进行结构改造是本领域的研究重点。
技术实现思路
本专利技术的目的在于对滇南羊耳菊内酯进行结构改造，以获得一类抗炎活性更好的滇南洋耳菊内酯类似物即异氰酸酯、苯甲酸及肉桂酸取代的滇南洋耳菊内酯类似物；本专利技术的另一目的是提供此类滇南洋耳菊内酯类似物的合成方法；本专利技术的第三目的是提供此类滇南洋耳菊内酯类似物在制备抗炎药物中的应用。本专利技术人对滇南羊耳菊内酯A进行了结构改造，在保留药效团α-亚甲基-γ-内酯片段的基础上，使用不同取代基的苯基异氰酸酯、苯甲酸及肉桂酸与合成滇南洋耳菊内酯过程中含羟基的中间体发生酯化反应，合成了32个异氰酸酯取代、8个苯甲酸取代、10个肉桂酸取代的滇南羊耳菊内酯类似物，并对这些化合物进行了体外抗炎活性及细胞毒性实验，结果显示大部分化合物抗炎活性很好，且兼具高活性与低毒性。目前，尚无异氰酸酯、苯甲酸、肉桂酸取代的滇南羊耳菊内酯类似物化学合成及药理活性的文献报道，也未见与本专利技术中的滇南羊耳菊内酯异氰酸酯、苯甲酸酯、肉桂酸酯类似物制备方法、用途有关的报道。本专利技术的第一方面，是提供了一种异氰酸酯、苯甲酸或肉桂酸取代的滇南洋耳菊内酯类似物，包括其对映异构体形式，其化学结构如式1、式2或式3所示：一种异氰酸酯取代的滇南洋耳菊内酯类似物，包括其对映异构体，选自以下任一：式1中，R1分别为：一种苯甲酸取代的滇南洋耳菊内酯类似物，包括其对映异构体，选自以下任一：式2中，R2分别为：一种肉桂酸取代的滇南洋耳菊内酯类似物，包括其对映异构体，选自以下任一：式3中，R3分别为：本专利技术的第二方面，是提供了上述的异氰酸酯、苯甲酸或肉桂酸取代的滇南洋耳菊内酯类似物的制备方法。合成路线为：反应步骤如下：二环己基碳二亚胺(DCC)和对二甲氨基吡啶(DMAP)溶于乙醚，零下30℃条件下逐滴加入丙炔酸、顺丁烯二醇的乙醚溶液。滴加完毕后室温反应12小时得到化合物1。在催化剂1,5-环辛二烯氯铑二聚、六氟锑酸银及手性配体联萘二苯膦(R-BINAP,S-BINAP)作用下，化合物1可以分别转化成R、S两种构型的化合物2r和2s。化合物2r和2s被硼烷还原成化合物3r和3s，化合物3r和3s与苯环上不同取代的异氰酸酯、苯甲酸、肉桂酸反应即可得到目标化合物4r、4s、5s、6s。本专利技术的第三方面，是提供了上述的异氰酸酯、苯甲酸或肉桂酸取代的滇南洋耳菊内酯类似物在制备抗炎药物中的应用。对本专利技术合成的50个化合物4r-1～16、4s-1～16、5s-1～8、6s-1～10进行细胞抗炎活性及细胞毒性实验，结果证明，该类化合物具有很好的抑制巨噬细胞RAW264.7产生NO的活性；在细胞毒性中，所有化合物毒性都较低，毒性IC50均大于20μM。因此，该类化合物具有较好的抗炎活性，并且兼具低毒性，为制备抗炎药物提供可能。本专利技术所述的异氰酸酯、苯甲酸或肉桂酸取代的滇南洋耳菊内酯类似物制备抗炎药物，为由异氰酸酯、苯甲酸或肉桂酸取代的滇南洋耳菊内酯类似物作为活性成分与常规药用载体制成的药物组合物。所述的药物组合物可以是片剂、分散片、含片、口崩片、缓释片、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸、颗粒剂、注射剂、粉针剂或气雾剂等。本专利技术所述的药物组合物为由化合物4r-1～16作为活性成分与药用辅料组成的药物组合物。本专利技术所述的药物组合物为由化合物4s-1～16作为活性成分与药用辅料组成的药物组合物。本专利技术所述的药物组合物为由化合物5s-1～8作为活性成分与药用辅料组成的药物组合物。本专利技术所述的药物组合物为由化合物6s-1～10作为活性成分与药用辅料组成的药物组合物。本专利技术首次公开了异氰酸酯、苯甲酸、肉桂酸取代的滇南羊耳菊内酯类似物的化学合成方法，并提供了它们的细胞抗炎活性及细胞毒性数据，为临床提供了新的抗炎药物可能性，给患者带来福音，有较大的临床应用价值和较高的社会效益。本专利技术为炎症的治疗提供了新的药物，有较大的临床应用价值。附图说明图1：化合物4r-3的单晶衍射结构；图2：化合物4s-8的单晶衍射结构。具体实施方式现结合实施例和附图，对本专利技术作详细描述，但本专利技术的实施不仅限于此。本专利技术所用试剂和原料均市售可得或可按文献方法制备。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例1：32个异氰酸酯取代的滇南洋耳菊内酯类似物的合成方法合成路线为：化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种异氰酸酯、苯甲酸或肉桂酸取代的滇南洋耳菊内酯类似物包括其对映异构体，其化学结构如式1、式2或式3所示：式1中，R1分别为：式2中，R2分别为：式3中，R3分别为：

【技术特征摘要】
1.一种异氰酸酯、苯甲酸或肉桂酸取代的滇南洋耳菊内酯类似物，其化学结构如式1、式2或式3所示：式1中，R1分别为：式2中，R2分别为：式3中，R3分别为：2.一种如权利要求1所述的异氰酸酯、苯甲酸或肉桂酸取代的滇南洋耳菊内酯类似物的制备方法，其特征在于，该制备方法的合成路线为：反应步骤如下：二环己基碳二亚胺和对二甲氨基吡啶溶于乙醚，零下30℃条件下逐滴加入丙炔酸、顺丁烯二醇的乙醚溶液；滴加完毕后室温反应12小时得到化合物1；在催化剂1,5-环辛二烯氯铑二聚、六氟锑酸银及手性配体联萘二苯膦作用下，化合物1可以分别转化成R、S两种构型的化合物2r和2s；化合物2r和2s被硼烷还原成化合物3r和3s...

【专利技术属性】
技术研发人员：张卫东，孙青龑，单磊，苏娟，李慧梁，沈云亨，徐希科，邵文浩，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：上海;31