使用添加剂不对称氢化不饱和酮的有效方法技术

本发明专利技术涉及：在至少一种手性铱络合物存在下且至少一种添加剂和卤代醇存在下，通过氢分子不对称氢化不饱和酮或不饱和醛的方法。所述方法以非常有效的方式产生手性化合物且是非常有利的，因为该方法能够显著减少所述铱络合物的量。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用添加剂不对称氢化不饱和酮的有效方法
本专利技术涉及不对称氢化不饱和化合物的领域。专利技术背景手性化合物是不同应用领域(尤其是制药、食品补充剂和香味剂领域)中重要的产品和中间体，因为不同的立体异构体具有显著不同的性质。非常重要的一类手性化合物是手性酮和手性醛。尤其重要的是用于合成芳香成分和用于维生素(尤其是用于生育酚和维生素K1)的手性酮。天然生育酚带有具有3个R构型立体异构中心的侧链。合成(2R,4'R,8'R)-α-生育酚的合成途径可从(R,R)-异植醇或(R,R)-植醇开始。然而，因为(2R,4'R,8'R)-生育酚和(R,R)-植醇的天然来源十分有限，所以市场强烈需要分别有效地合成(2R,4'R,8'R)-生育酚和(R,R)-异植醇，而手性酮和手性醛是合成它们的重要中间体。已知：由使用手性过渡金属络合物不对称氢化不饱和酮可得到手性酮。重要的一类手性过渡金属络合物是手性铱络合物。例如，WO2006/066863A1公开了适合不对称氢化烯烃的特殊种类的手性铱络合物，其在氢化酮形成中展示出高立体选择性和高转化率。然而，相对于待被氢化的不饱和化合物，需要使用相对较高量的铱络合物。由于铱络合物的价格高昂，所以商业上关注的是：使用尽可能少的铱络合物同时维持高转化率和良好的立体选择性。
技术实现思路
因此，要解决的问题是提供增加铱络合物在通过氢分子的不对称氢化中的效率的体系。出乎意料地，已发现：通过根据权利要求1的方法或根据权利要求9的组合物能够解决此问题。本方法导致下述可能：与已知方法相比，能够使用显著较低量的手性铱络合物且同时仍获得高转化率和高立体选择性。本专利技术的其它方面是其它独立权利要求的主题。特别优选的实施方式是从属权利要求的主题。专利技术详述在第一方面，本专利技术涉及制造式(I-A)或(II-A)的化合物的方法，所述方法包括：在至少一种手性铱络合物存在下且至少一种添加剂和卤代醇存在下，利用氢分子不对称氢化式(I)或(II)的不饱和酮或不饱和醛其中，Q代表H或CH3，并且m和p彼此独立地代表0-3的值且附带条件为：m和p的总和为0-3，并且其中波浪线代表碳-碳键，其与邻近的碳-碳双键相连以使所述碳-碳双键或处于Z-构型或处于E-构型，并且其中s1和s2所代表中的式(I)和(II)的亚结构可处于任何顺序；且其中，式(I)和(II)中具有虚线的双键代表单碳-碳键或双碳-碳键；且其中代表立体异构中心；其中添加剂选自由有机磺酸、有机磺酸的过渡金属盐、金属醇盐、铝氧烷、烷基铝氧烷和B(R)(3-v)(OZ)v组成的组；其中v代表0、1、2或3，且R代表F、C1-6-烷基、卤代的C1-6-烷基、芳基或卤代芳基基团；且Z代表C1-6-烷基、卤代的C1-6-烷基、芳基或卤代芳基基团。m和p的总和为优选地0-2，特别地0或1。在取代基、部分(moieties)或基团的语境中，本文件中的术语“彼此独立”表示：被相同指定的取代基、部分或基团可以在同一分子中同时以不同的含义出现。“Cx-y-烷基”基团是包含x-y个碳原子的烷基基团，即，例如，C1-3-烷基基团是包含1-3个碳原子的烷基基团。烷基基团可以为线型的或分支的。例如，-CH(CH3)-CH2-CH3被认为是C4-烷基基团。“Cx-y-亚烷基”基团是包含x-y个碳原子的亚烷基基团，即，例如，C2-C6亚烷基基团是包含2-6个碳原子的烷基基团。亚烷基基团可以为线型的或分支的。例如，-CH(CH3)-CH2-基团被认为是C3-亚烷基基团。“酚醇”在本文件中表示：具有与芳族基团直接结合的羟基基团的醇。本文件中使用的以“聚”(poly，多)开始的物质名称指的是形式上每分子包含两个或更多个相应官能团的物质。本文件中使用的术语“立体异构中心”是携带多个如下基团的原子，这些基团中的任何两个基团的互换导致立体异构体。立体异构体是这样的异构的分子，该异构的分子具有相同的分子式和键合原子的顺序(组成)，但它们的原子在空间的三维取向不同。立体异构中心处的构型被限定为R或S。立体化学中的R/S-概念和用于判定绝对构型的规则是本领域技术人员已知的。在本文件中，如果将氢分子加成至碳-碳双键导致立体碳中心的形成，则所述碳-碳双键被定义为“前手性的”。顺式/反式异构体是在双键处具有不同取向的构型异构体。在本文件中，术语“顺式”与“Z”等价使用，反之亦然；术语“反式”与“E”等价使用，反之亦然。因此，例如，术语“顺式/反式异构化催化剂”等价于术语“E/Z异构化催化剂”。术语“顺式/反式异构化催化剂”是能够将顺式异构体(Z-异构体)异构化为顺式/反式异构体混合物(E/Z异构体混合物)或将反式异构体(E异构体)异构化为顺式/反式异构体混合物(E/Z异构体混合物)的催化剂。术语“E/Z”、“顺式/反式”以及“R/S”分别表示E和Z的混合物、顺式和反式的混合物以及R和S的混合物。术语“异构化”在整个文件中应被理解为限于顺式/反式异构化。术语“E/Z”、“顺式/反式”以及“R/S”分别表示E和Z的混合物、顺式和反式的混合物以及R和S的混合物。“完全饱和的”酮或醛是其中所有的碳-碳双键已通过不对称氢化而已被氢化的不饱和酮或醛。“不饱和酮”或“不饱和醛”在本文件中被定义为烯属不饱和的(即：它在其化学结构中具有至少一个碳-碳双键)且具有至少一个前手性碳-碳双键的酮或醛。在本申请中，不对称氢化的“试验产率”(assayyield)是完全饱和的酮或醛的分子数与将经受氢化的不饱和的酮或醛的分子数的摩尔比率。本文件中使用的术语“(R,R)-异植醇”表示(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-四甲基十六碳-1-烯-3-醇)。本文件中使用的术语“(R,R)-植醇”表示(2E,7R,11R)-3,7,11,15-四甲基-2-十六烯-1-醇)。在本文件中，如果在若干式中发现同一的符号标记或基团标记，那么在一个具体的式的语境中做出的所述基团或符号的限定也适用于包含所述相同标记的其它式。在本文件中，任何单独的虚线代表下述键，取代基通过所述键与分子的其余部分结合。不饱和的酮或醛制造式(I-A)或(II-A)的化合物的方法使用式(I)或(II)的不饱和酮或不饱和醛作为起始材料。式(I)或(II)的化合物具有前手性碳-碳双键。最优选地，式(I)或(II)的化合物选自由3,7-二甲基辛-6-烯醛、3,7-二甲基辛-2,6-二烯醛、3,7-二甲基辛-2-烯醛、6,10-二甲基十一碳-3,5,9-三烯-2-酮、6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮、6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮、6,10-二甲基十一碳-3-烯-2-酮、6,10-二甲基十一碳-3,5-二烯-2-酮、6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮、6,10,14-三甲基十五碳-5,9-二烯-2-酮、6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮和(R)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮以及所有它们可能的E/Z-异构体组成的组。特别优选的是式(II)的化合物，特别地选自由6,10-二甲基十一碳-3,5,9-三烯-2-酮、6,10-二甲基-十一碳-5,9-二烯-2-酮、6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮、6,10-二甲基十一碳-3-烯-2-酮本文档来自技高网...

【技术保护点】
制造式(I‑A)或(II‑A)的化合物的方法，所述方法包括：在至少一种手性铱络合物存在下且至少一种添加剂和卤代醇存在下，利用氢分子不对称氢化式(I)或(II)的不饱和酮或不饱和醛其中，Q代表H或CH3，并且m和p彼此独立地代表0‑3的值且附带条件为：m和p的总和为0‑3，并且其中波浪线代表碳‑碳键，其与邻近的碳‑碳双键相连以使所述碳‑碳双键或处于Z‑构型或处于E‑构型，并且其中s1和s2所代表的式(I)和(II)中的亚结构可处于任何顺序；且其中，式(I)和(II)中具有虚线的双键代表单碳‑碳键或双碳‑碳键；且其中代表立体异构中心；其中所述添加剂选自由有机磺酸、有机磺酸的过渡金属盐、金属醇盐、铝氧烷、烷基铝氧烷和B(R)(3‑v)(OZ)v组成的组；其中v代表0、1、2或3，且R代表F、C1‑6‑烷基、卤代的C1‑6‑烷基、芳基或卤代芳基基团；且Z代表C1‑6‑烷基、卤代的C1‑6‑烷基、芳基或卤代芳基基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.12.18 EP 12197791.21.制造式(I-A)或(II-A)的化合物的方法，所述方法包括：在至少一种手性铱络合物存在下且至少一种添加剂和卤代醇存在下，利用氢分子不对称氢化式(I)或(II)的不饱和酮或不饱和醛其中，Q代表H或CH3，并且m和p彼此独立地代表0-3的值且附带条件为：m和p的总和为0-3，并且其中波浪线代表碳-碳键，其与邻近的碳-碳双键相连以使所述碳-碳双键或处于Z-构型或处于E-构型，并且其中s1和s2所代表的式(I)和(II)中的亚结构可处于任何顺序；且其中，式(I)和(II)中具有虚线的双键代表单碳-碳键或双碳-碳键；且其中代表立体异构中心；并且其中，所述手性铱络合物具有式(III)其中n为1或2或3；X1和X2彼此独立地代表氢原子、C1-4-烷基、C5-7-环烷基、金刚烷基、苯基、苄基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基或二茂铁基，所述苯基任选地被1-3个C1-5-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-全氟烷基基团和/或1-5个卤原子取代；Z1和Z2彼此独立地为氢原子、C1-5-烷基或C1-5-烷氧基基团；或者Z1和Z2共同代表形成5元或6元环的桥接基团；是阴离子；R1代表苯基或邻-甲苯基或间-甲苯基或对-甲苯基或式(IVa)或(IVb)或(IVc)的基团其中，R2和R3二者均代表H或C1-C4-烷基基团或卤代的C1-C4-烷基基团或代表共同形成六元的脂环族或芳族环的二价基团，其任选地被卤原子或者被C1-C4-烷基基团或者被C1-C4-烷氧基基团取代；R4和R5二者均代表H或C1-C4-烷基基团或卤代的C1-C4-烷基基团或共同形成六元的脂环族或芳族环的二价基团，其任选地被卤原子或者被C1-C4-烷基基团或者被C1-C4-烷氧基基团取代；R6、R7和R8分别代表C1-C4-烷基基团或卤代的C1-C4-烷基基团；R9和R10二者均代表H或C1-C4-烷基基团或卤代的C1-C4-烷基基团或共同形成六元的脂环族或芳族环的二价基团，其任选地被卤原子或者被C1-C4-烷基基团或者被C1-C4-烷氧基基团取代；且其中，*代表式(III)的所述络合物的立体异构中心；且其中，所述添加剂选自由如下组成的组：三氟甲磺酸，烷基铝氧烷，四烷氧基钛酸酯，B(R)(3-v)(OZ)v，其中v代表0、1、2或3，且R代表F、C1-6-烷基、卤代的C1-6-烷基、芳基或卤代芳基基团；且Z代表C1-6-烷基、卤代的C1-6-烷基、芳基或卤代芳基基团。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，选自由卤素离子，PF6-，SbF6-，四(3,5-双(三氟甲基)苯基)硼酸根(BArF-)，BF4-，全氟化的磺酸根，ClO4-，Al(OC6F5)4-，Al(OC(CF3)3)4-，N(SO2CF3)2-N(SO2C4F9)2-和B(C6F5)4-组成的组。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，全氟化的磺酸根是F3C-SO3-或F9C4-SO3-。4.根据在前权利要求1所述的方法，其特征在于，基于所述式(I)或(II)的不饱和酮或不饱和醛的量，所述手性铱络合物在所述氢化期间以0.0001-5摩尔％范围内的量存在。5.根据在前权利要求1所述的方法，其特征在于，基于所述式(I)或(II)的不饱和酮或不饱和醛的量，所述手性铱络合物在所述氢化期间以0.001-2摩尔％范围内的量存在。6.根据在前权利要求1所述的方法，其特征在于，基于所述式(I)或(II)的不饱和酮或不饱和醛的量，所述手性铱络合物在所述氢化期间以0.002-0.1摩尔％范围内的量存在。7.根据在前权利要求1所述的方法，其特征在于，式(I)或(II)的化合物选自由3,7-二甲基辛-6-烯醛、3,7-二甲基辛-2,6-二烯醛、3,7-二甲基辛-2-烯醛、6,10-二甲基十一碳-3,5,9-三烯-2-酮、6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮、6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮、6,10-二甲基十一碳-3-烯-2-酮、6,10-二甲基十一碳-3,5-二烯-2-酮、6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮、6,10,14-三甲基十五碳-5,9-二烯-2-酮、6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮和(R)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮以及所有它们可能的E/Z-异构体组成的组。8.根据在前权利要求1所述的方法，其特征在于，所述卤代醇是氟代醇。9.根据在前权利要求1所述的方法，其特征在于，所述卤代醇是多氟代醇。10.根据在前权利要求1所述的方法，其特征在于，所述卤代醇是2,2,2-三氟乙醇。11.根据在前权利要求1所述的方法，其特征在于，B(R)(3-v)(OZ...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔纳森·艾伦·米德洛克，格拉尔杜斯·卡雷尔·玛丽亚·韦尔兹尔，埃德温·杰勒德·埃佩耶，安德里亚斯·翰德里克斯·玛丽亚·弗里斯·德，
申请(专利权)人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL