异噻唑工业化制备方法技术

本发明专利技术涉及一种异噻唑的工业化制备方法。主要解决现有制备方法存在的原料丙炔醛使用三氧化铬/硫酸制备时大量污染以及不能规模化生产的技术问题。本发明专利技术以常规、易得的丙炔醇为原料，通过氧化，成盐和环化得到异噻唑。其化学反应式如下：，本发明专利技术解决了现有异噻唑制备工艺局限于实验室制备，没有规模化生产的问题，并且将此方法实现于工业化，提供了一种整体收率较高、制备成本较低的异噻唑的工业化制备方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种异噻唑的制备方法，特别涉及一种。
技术介绍
异噻唑是较为重要的精细化工中间体，一般都是通过丙炔醛进行后续衍生化制 备，也有少数文献报道实验室的规模制备异噻唑，但是到目前为止并没有大规模制备这一 产品的方法，尤其是连续的工业化制备。文献中曾报道了三种常用的制备方法，方法一，以 丙炔醛为原料，磺酸羟胺反应得到异噻唑；方法二，以丙炔醛为原料，与硫氰化钾反应，然 后与液氨反应得到异噻唑；方法三，以丙炔醛为原料，与硫代硫酸钠反应，然后与液氨反 应得到异噻唑。上述合成路线只有实验室制备报告，没有大规模生产的记录。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种异噻唑的工业化制备方法，主要解决现有制备方法存在 的原料丙炔醛使用三氧化铬/硫酸制备时大量污染以及不能规模化生产的技术问题。本专利技术的技术方案:一种，以常规、易得的丙炔醇为原料， 通过氧化，成盐以及环化得到异噻唑。本专利技术的具体合成工艺如下：在上述工艺过程中，我们先用过硫酸氢钾复合盐（Oxone)与邻碘苯磺酸（IBS)体系 氧化丙炔醇至丙炔醛。可选乙腈作反应溶剂，反应情况良好，一般用量〇. 8当量，反应温度 68~75°C。丙炔醇加料时放热，然后保温反应2~5小时；反应完毕后压滤。所得到的滤液 冷却至-1510°C，加入醋酸，当量1当量，加完后继续保持低温，缓慢滴加硫代硫酸钠的饱 和水溶液，滴加速度尽量快，加完后保持-5~5°C搅拌半小时后过滤，得到加成产品盐中间 体。得到的中间体缓慢加入到氨水中，加料过程放热，保持温度_5~5°C，加完后搅拌1~3小 时，二氯甲烷萃取蒸馏得产品。 本专利技术的有益效果:本专利技术反应工艺选择合理，其采用了经济易得、能规模化生产 的原料丙炔醇为原料，通过氧化，成盐及环化得到异噻唑。其总体收率达到20~30%。本发 明解决了现有异噻唑制备工艺局限于实验室制备，没有规模化生产的问题；并且将此方法 实现于工业化，提供了一种整体收率较高、制备成本较低的异噻唑的工业化制备方法。【具体实施方式】 下列实施例有助于了解本专利技术，但不局限于本
技术实现思路
。 丙炔醛的合成 实施例1，在乙腈（75mL)中加入邻碘苯磺酸（0. 5g，1.8mm〇l)和过硫酸氢钾复合盐 (44g，71mmol)，加入丙炔醇（5g，89mmol)，升温至70°C，加热反应5小时，跟踪反应结束， 压滤，得丙炔醛的乙腈溶液，中控产品气相纯度>90%。蒸馏得丙炔醛纯品，核磁表征1H NMR(CDCl3) 9.23(1?s); 3.46(1?s)。丙炔醛纯品沸点58°C，极不稳定，在碱性条件下会 发生猛烈聚合。在专利技术中，丙炔醛不经分离，乙腈溶液直接用于下一步反应。 实施例2,反应温度68°C，反应时间2小时，其余同实施例1。 实施例3,反应温度75°C，反应时间3小时，其余同实施例1。 丙炔醛的合成（放大牛产) 实施例1，在乙腈（176kg)中加入邻碘苯磺酸（1.5kg，5.3mol)和过硫酸氢钾复合盐 (132kg，215mol)，加入丙炔醇（15kg，268mol)，升温至70°C，加热反应5小时，跟踪反应结 束，压滤，得丙炔醛的乙腈溶液，中控产品气相纯度>90%。 实施例2,反应温度68°C，反应时间2小时，其余同实施例1。 实施例3,反应温度75°C，反应时间3小时，其余同实施例1。 异噻晔的合成（放大牛产) 实施例1，将丙炔醛的乙腈溶液冷却至-15°C，先缓慢加入醋酸（15kg)，然后缓慢加入 硫代硫酸钠（77kg)的水（99kg)溶液，反应放热剧烈，加完后，保持-5°C搅拌30分钟，过 滤得加成产物盐中间体。产物盐中间体的核磁表征1HNMR(D2O): 9. 6(1H，d，J=2. 8Hz)， 7.86(1?d，J=IOHz), 6.56(1?dd，J=IOHz)。该中间体不稳定，不宜长时间放置。需尽 快投入下一步反应。 将氨水（60kg)冷却至0°C，分批加入上述盐中间体，在此温度下搅拌2小时，跟踪 反应结束，加入二氯甲烷萃取两次，合并有机相，常压蒸馏得异噻唑。异噻唑为具有类似吡 啶气味的无色液体。沸点114°C。异噻唑的核磁表征1HNMR(CDCl3) : 8. 68 (1H,d,J=4. 7Hz)，8. 55 (1H,d, J=L7Hz), 7. 26(1H,d,J=4. 7Hz) 〇 实施例2,将丙炔醛的乙腈溶液冷却至-10°c，先缓慢加入醋酸（15kg)，然后缓慢 加入硫代硫酸钠（77kg)的水（99kg)溶液，反应放热剧烈，加完后，保持(TC搅拌30分钟，过 滤得加成产物盐中间体。 将氨水（60kg)冷却至-5°c，分批加入上述盐中间体，在此温度下搅拌3小时，跟踪 反应结束，加入二氯甲烷萃取两次，合并有机相，常压蒸馏得异噻唑。产物表征数据见实施 例1〇 实施例3,将丙炔醛的乙腈溶液冷却至_12°C，先缓慢加入醋酸（15kg)，然后缓慢 加入硫代硫酸钠（77kg)的水（99kg)溶液，反应放热剧烈，加完后，保持5°C搅拌30分钟，过 滤得加成产物盐中间体。 将氨水（60kg)冷却至5°C，分批加入上述盐中间体，在此温度下搅拌1小时，跟踪 反应结束，加入二氯甲烷萃取两次，合并有机相，常压蒸馏得异噻唑。产物表征数据见实施 例1〇【主权项】1. 异唾挫工业化制备方法，其特征是w常规、易得的丙诀醇为原料，丙诀醇通过氧化， 成盐W及环化得到异唾挫。2. 根据权利要求1所述的异唾挫工业化制备方法，其特征是，第一步氧化反应；用过硫 酸氨钟复合盐与邻舰苯横酸体系氧化丙诀醇至丙诀醒，选己膳作反应溶剂，反应完全后过 滤得到丙诀醒己膳溶液；第二步成盐反应；丙诀醒己膳溶液加入醋酸，缓慢滴加硫代硫酸 钢的饱和水溶液，揽拌反应后过滤，得到加成产品中间体；第=步环化反应；得到的中间体 缓慢加入到氨水中，揽拌反应，二氯甲烧萃取蒸馈得产品，上述反应的反应式为：3. 根据权利要求2所述的异唾挫工业化制备方法，其特征是，第一步氧化反应，反应温 度68~75°C，保温反应2~5小时。4. 根据权利要求2所述的异唾挫工业化制备方法，其特征是，第二步成盐反应 中，-15~-10°C时加入醋酸，滴加硫代硫酸钢的饱和水溶液后保持-5~5°C揽拌半小时。5. 根据权利要求2所述的异唾挫工业化制备方法，其特征是，第=步环化反应中，保持 温度-5~5°C，揽拌反应1~3小时。【专利摘要】本专利技术涉及一种异噻唑的工业化制备方法。主要解决现有制备方法存在的原料丙炔醛使用三氧化铬/硫酸制备时大量污染以及不能规模化生产的技术问题。本专利技术以常规、易得的丙炔醇为原料，通过氧化，成盐和环化得到异噻唑。其化学反应式如下：，本专利技术解决了现有异噻唑制备工艺局限于实验室制备，没有规模化生产的问题，并且将此方法实现于工业化，提供了一种整体收率较高、制备成本较低的异噻唑的工业化制备方法。【IPC分类】C07D275/02【公开号】CN104926750【申请号】CN201510365086【专利技术人】杨少辉, 杨伟峰, 高飞飞, 游先军, 黄平, 傅小勇, 陈民章 【申请人】上海合全药物研发有限公司, 上海合全药业股份有限公司, 常州合全药业有限公司【公开日】2015年9月23日【申请日】2015年6月2本文档来自技高网...

【技术保护点】
异噻唑工业化制备方法，其特征是以常规、易得的丙炔醇为原料，丙炔醇通过氧化，成盐以及环化得到异噻唑。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨少辉，杨伟峰，高飞飞，游先军，黄平，傅小勇，陈民章，
申请(专利权)人：上海合全药物研发有限公司，上海合全药业股份有限公司，常州合全药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31