本发明专利技术公开了如下通式I所示的2'-取代-2,2'-脱水尿苷或2'-取代-2,2'-脱水胞苷化合物及其制备方法。本发明专利技术还涉及使用所述2'-取代-2,2'-脱水尿苷或2'-取代-2,2'-脱水胞苷化合物制备2'-脱氧-2'-氟-2'-取代尿苷或2'-脱氧-2'-氟-2'-取代胞苷或2'-脱氧-2'-腈基-2'-取代尿苷或2'-脱氧-2'-腈基-2'-取代胞苷化合物化合物的方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，更具体而言，涉及2'-取代-2, 2'-脱水尿苷或 2' -取代-2, 2' -脱水胞苷化合物及其制备方法和在制备过程中的中间体。本专利技术还涉 及使用所述2' -取代-2, 2' -脱水尿苷或2' -取代-2, 2' -脱水胞苷化合物制备2' -脱 氧-2' -氟-2' -取代尿苷或2' -脱氧-2' -氟-2' -取代胞苷或2' -脱氧-2' -臆基-2' -取 代尿苷或2' -脱氧-2' -臆基-2' -取代胞苷化合物的方法。
技术介绍
2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基尿苷（IIIa)是制备抗丙肝药物Sofosbuvir的关键中 间体。 Sofosbuvir 由 Gilead Science 公司开发，FDA 于 2013 年 12 月 6 日正式批准 Sofosbuvir用于治疗慢性丙型肝炎病毒（HCV)感染。Sofosbuvir是首款用于治疗某些类型 HCV感染而无需同时使用干扰素的有效且安全的药物。多项临床试验都显示，sofosbuvir 能够实现极高比例的持续病毒学应答（临床治愈）。更加革命性的突破在于，sofosbuvir在 不联合聚乙二醇干扰素 α的情况下疗效依然非常显著，比如sofosbuvir联合利巴韦林治 疗基因型2和基因型3慢性丙型肝炎初治患者的持续病毒学应答率可达100%。Sofosbuvir 是一种前药，在体内被代谢为2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基尿苷-5' -单磷酸酯。 目前报道的2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基尿苷的合成方法如下： 在文献（Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48, 5504)中，以胞啼陡核苷为 原料，首先选择性保护3'，5'位羟基，然后氧化2'位羟基为羰基，和甲基锂反应得到2'位 羟基化合物，然后将保护基团脱去，改用苯甲酰基保护3'，5'位羟基，再与DAST反应得到氟 代物，随后进行水解和氨解反应得到产物，如下面的反应路线I所示。该方法路线长，需要 用到价格昂贵的硅醚保护基，分子经济性比较差；在进行甲基化的时候会生成甲基为beta 位的非对映异构体。 在专利（W〇2〇〇5〇〇3147, W〇2〇〇6〇3l725A2, US2〇040158〇59)中，使用 2' -氟 _2' -甲 基-核糖衍生物与N-苯甲酰基胞嘧啶进行对接反应，然后经过水解、氨解反应得到最终的 产物，如下面的反应路线II所示。该方法的原料不容易得到，合成步骤繁琐，价格较贵；对 接反应得到的产物中含有碱基为alpha位的异构体，需要纯化除去，形成浪费。 本专利技术人设计合成了通式I所示的化合物，该化合物可以在适当的条件下进行氟 代或臆基化反应得到2' -脱氧_2' -氟_2' -取代尿苷或2' -脱氧_2' -氟_2' -取代胞苷或 2' -脱氧-2' -臆基_2' -取代尿苷或2' -脱氧_2' -臆基_2' -取代胞苷化合物；或者通式I 化合物经氟代或腈基化反应，然后进行脱保护反应得到2' -脱氧-2' -氟-2' -取代尿苷或 2' -脱氧-2' -氟-2' -取代胞苷或2' -脱氧-2' -臆基-2' -取代尿苷或2' -脱氧-2' -臆 基-2'-取代胞苷化合物；或者通式I化合物经过开环反应，再经过氟代或腈基化，最后进 行脱保护反应得到2' -脱氧-2' -氟-2' -取代尿苷或2' -脱氧-2' -氟-2' -取代胞苷或 2'脱氧-2' -臆基-2' -取代尿苷或2' -脱氧-2' -臆基-2' -取代胞苷化合物；或者通式I 化合物经过开环反应，然后2' -羟基形成离去基团，再经过氟代或腈基化反应，最后进行脱 保护反应得到2' -脱氧-2' -氟-2' -取代尿苷或2' -脱氧-2' -氟-2' -取代胞苷或2' -脱 氧-2' -臆基-2' -取代尿苷或2' -脱氧-2' -臆基-2' -取代胞苷化合物。 因此，本专利技术的目的在于提供通式I所示的化合物。 本专利技术的再一目的在于提供通式I化合物的制备方法。 本专利技术的另一目的在于提供一种使用通式I化合物制备2' -脱氧-2' -氟-2' -取 代尿苷或2' -脱氧-2' -氟-2' -取代胞苷或2' -脱氧-2' -臆基-2' -取代尿苷或2' -脱 氧-2' -腈基_2' -取代胞苷化合物的方法。 根据本专利技术，提供如下通式I所示的化合物： 其中， R和R1各自独立地为氢原子或羟基保护基团，优选的，R和R1各自独立地选自氢原 子、甲基、被C1-C6直链或支链烷基取代的酰基、取代或未取代的苯甲酰基、取代或未取代 的苄基、三苯甲基、甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、四氢吡喃-2-基、三（C1-C6直链或 支链烷基）硅基、叔丁基二（C1-C6直链或支链烷基）硅基、叔丁基二苯基硅基、甲硫甲基、 甲氧基甲基和2-甲氧基乙氧基甲基；最优选的，R和R1各自独立地选自氢原子、甲基、甲酰 基、乙酰基、新戊酰基、取代或未取代的苯甲酰基、取代或未取代的苄基、三苯甲基、甲磺酰 基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、四氢吡喃-2-基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二 苯基硅基、甲硫甲基、甲氧基甲基和2-甲氧基乙氧基甲基；所述取代的苯甲酰基和取代的 苄基上的取代基选自硝基、C1-C6直链或支链烷氧基、卤素、C1-C6直链或支链烷基和苯基， 优选选自硝基、甲氧基、氯、甲基和苯基；或者 R和R1合并形成环状的羟基保护基团，优选的，R和R1连接起来合并形 成-SiR' -Ο-SiR' -或-SiR' -，其中R'为C1-C6直链或支链烷基，优选R'为异丙基； R2为C1-C6直链或支链烷基、被一个或多个卤素或羟基取代的C1-C6直链或支链 烷基、腈基或卤素，优选的，R2 SC1-C4直链或支链烷基、三氟甲基、羟甲基、腈基、二氟甲 基、氟或氯，最优选的，R2为甲基、乙基、三氟甲基或腈基； R3为氧原子或NR4，其中R4为氢原子、C1-C6直链或支链烷基取代的酰基、取代或 未取代的苯甲酰基，优选的，R4为氢原子、甲酰基、乙酰基、取代或未取代的苯甲酰基，最优 选的，R4为氢原子、甲酰基、乙酰基或苯甲酰基，所述的取代的苯甲酰基上的取代基选自硝 基、C1-C6直链或支链烷氧基、卤素和C1-C6直链或支链烷基，优选选自硝基、甲氧基、氯和 甲基。 在本文定义中，若未特别指明，卤素指氟、氯、溴或碘。 在一个实施方式中，通式I化合物为如下通式I-A所示的化合物： 其中，R和R1各自独立地为氢原子或羟基保护基团，优选的，R和R1各自独立地选 自氢原子、甲基、C1-C6直链或支链烷基取代的酰基、取代或未取代的苯甲酰基、取代或未取 代的苄基、三苯甲基、甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、四氢吡喃-2-基、三（C1-C6直链 或支链烷基）硅基、叔丁基二（C1-C6直链或支链烷基）硅基、叔丁基二苯基硅基、甲硫甲 基、甲氧基甲基和2-甲氧基乙氧基甲基；或者，R和R1合并形成环状的羟基保护基团，优选 的，R和R1连接起来合并形成-SiR' -O-SiR' -或-SiR' -，其中R'为C1-C6直链或支链烷 基。 R3为氧原子或NR4，其中R4为氢原子、C1-C6直链或支链烷基取代的酰基、苯甲本文档来自技高网...
【技术保护点】
如下通式I所示的化合物：R和R1各自独立地为氢原子或羟基保护基团，或者R和R1合并形成环状的羟基保护基团；R2为C1‑C6直链或支链烷基、被一个或多个卤素或羟基取代的C1‑C6直链或支链烷基、腈基或卤素；R3为氧原子或NR4，其中R4为氢原子、C1‑C6直链或支链烷基取代的酰基、取代或未取代的苯甲酰基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张容霞，
申请(专利权)人：张容霞，
类型：发明
国别省市：上海;31
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