一种直接从同位素标记苯环合成标记溴苄类化合物的方法技术

本发明专利技术涉及一种直接从同位素标记苯环合成标记溴苄类化合物的方法，其步骤如下：（1）、依次将四氯化碳、多聚甲醛、浓硫酸混合，再加入氢溴酸，升温后再加入同位素标记的苯、同位素标记的一取代苯或同位素标记的多取代苯，同位素标记为氘、氚、13C或14C；然后搅拌反应4～20小时；（2）、将上述反应液降至20～30℃后，再依次用水、饱和碳酸氢钠及水洗涤，用二氯甲烷萃取水相，静置分层后分出下层有机物即得标记溴苄类化合物粗品。本发明专利技术具有的优点为直接采用最基本的苯环标记源苯或芳烃作为原料，一步直接合成苄溴类化合物，合成过程简单安全。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种合成标记溴苄类化合物的方法，尤其涉及一种直接从同位素标记苯环合成标记溴苄类化合物的方法。
技术介绍
苄基溴或其取代化合物因其苄溴的反应活性，在有机合成中是非常重要的一类合成中间体，在对醇类或羧酸类化合物的保护中起到了重要的作用，是在分子中引入苄基的重要中间体。尤其在同位素标记合成中，是在分子中引入苯环标记苄基的中间体，如合成苯环标记的苯丙氨酸或酪氨酸时，苄溴及其取代化合物对甲氧基溴苄是作为重要的标记源中间体使用的。目前合成溴苄类化合物主要有以下几种方法：1、以苯为原料合成苄醇，然后再以苄醇为原料，直接进行溴代；本方法先由苯合成苄醇，然后以苄醇为原料，采用三溴化磷为溴化剂直接对苄醇进行溴代，或者采用次溴酸和吡啶溴盐进行取代，产率超过90%。另外还有一系列的方法可以从苄醇转化为溴苄。但由苯合成苄醇需要三步，综合产率最高不超过40%。此方法需要采用如三溴化磷等极活泼的试剂，同时反应温度较高，对于氢标记的溴苄合成难免会造成氢交换而降低溴苄的丰度。2、先合成甲苯，然后以甲苯为原料，直接进行溴代：本方法是先由苯或芳烃合成甲苯，然后再以甲苯为原料直接合成溴苄。由甲苯合成溴苄产率也较高，但此方法不仅使用到了四乙酸铅（临用前制备，两步合成），而且在溴苯转甲苯的过程中使用了苯锂中间体，需要严格的无水无氧条件，同时大量用到乙醚，这也是一个潜在的危险源。但是以上两种方法均不适宜于苯环标记的苄溴类化合物的合成，主要是标记的甲苯或苯甲醇仍需要从更基本的标记源苯来合成，且步骤长，不仅耗费大量的合成时间降低了合成效率，也使得综合产率偏低。
技术实现思路
针对上述缺点，本专利技术的目的在于提供一种直接从同位素标记苯环合成标记溴苄类化合物的方法，即直接采用最基本的苯环标记源苯或芳烃作为原料，一步直接合成苄溴类化合物。本专利技术的
技术实现思路
为一种直接从同位素标记苯环合成标记溴苄类化合物的方法，其步骤如下：（1）、依次将四氯化碳、多聚甲醛、浓硫酸混合，搅拌下保温至25～35℃，再加入浓度为35～48质量%的氢溴酸，升温至35～60℃，再加入同位素标记的苯、同位素标记的一取代苯或同位素标记的多取代苯，同位素标记为氘、氚、13C或14C；然后保持温度在30～65℃，搅拌反应4～20小时；其中四氯化碳的加入量为多聚甲醛的质量的20～35倍，浓硫酸的的加入量为多聚甲醛的质量的1～5倍，氢溴酸的加入量为多聚甲醛的质量的5～15倍，同位素标记的苯、同位素标记的一取代苯或同位素标记的多取代苯的加入量为多聚甲醛的质量的5～15倍；（2）、将上述反应液降至20～30℃后，再依次用水、饱和碳酸氢钠及水洗涤，用二氯甲烷萃取水相，静置分层后分出下层有机物即得标记溴苄类化合物粗品。为使上述直接从同位素标记苯环合成标记溴苄类化合物的方法中制得的标记溴苄类化合物粗品得到提纯，其采用常规的纯化方法，即可先向标记溴苄类化合物粗品中加入无水硫酸钠或无水硫酸镁进行干燥，然后控制温度为100℃以下在常压下蒸出溶剂四氯化碳；再将残液减压蒸馏，收集温度在115～120℃的馏分，即得到提纯后的标记溴化苄产品。本专利技术的具体的合成路线如下：                            本专利技术中的反应原料价廉易得，反应过程简单易控，反应条件温和，易于操作，产品提纯方便，成本低。本专利技术所具有的优点为：(1)、本专利技术避免使用复杂或不易得的标记芳烃作为起始原料，直接使用商业上十分易得的标记苯为作起始原料，使苄溴或苄醇类化合物的合成过程得以简化。 (2)、本专利技术避免使用金属锂苯等需要严格无水无氧的操作，整个反应过程可以敞开，简化了合成操作步骤。 (3)、本专利技术避免使用低温或高温，且采用一锅法，在室温及以上部分温度便可反应，这对于对温度比较敏感的原料来说是非常有利的。具体实施方式例1：向100ml的三口烧瓶中，依次加入20mL CCl4、1.16 g多聚甲醛、2.2 mL浓硫酸，搅拌升温至40℃，加入8 mL浓度为40质量%的氢溴酸，升温至60℃，再加入2.0g苯-13C6，再保持温度在60℃反应，搅拌反应8 h，反应结束后将上述反应液降至25℃后取出，然后依次用水、饱和碳酸氢钠、水洗涤，并用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，即得标记溴苄类化合物粗品；再向标记溴苄类化合物粗品中加入无水硫酸钠或无水硫酸镁进行干燥，然后常压蒸出溶剂；再将残液减压蒸馏，收集温度在115～120℃的馏分，即得到提纯后的溴化苄产品，即无色透明液体溴苄-13C6 1.91 g，产率43.6%；高效液相色谱显示其纯度为97%以上。例2：向100ml的三口烧瓶中，依次加入10mL CCl4、0.42 g多聚甲醛、1 mL浓硫酸，搅拌升温至40℃，加入2.6 mL浓度为40%的氢溴酸，加入1.05 g苯甲醚-13C6形成混合溶液，保持温度在40℃反应，搅拌反应过夜，反应结束后将上述混合液降至25℃后取出，然后依次用水、饱和碳酸氢钠、水洗涤，并用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，然后进行常压蒸馏，控制温度在100℃以下，然后再进行减压蒸馏，收集温度在115-120℃范围内的馏分，得到无色透明液体或白色固体为对甲氧基溴苄-13C60.8 g，产率42.0%。高效液相显示其纯度为95%以上。例3：向100ml的三口烧瓶中，先用氩气置换瓶内空气，然后在密封条件下依次加入20mL CCl4、1.16 g多聚甲醛、2.2 mL浓硫酸，搅拌升温至40℃，加入8 mL浓度为40质量%的氢溴酸，升温至50℃，再加入1.6 g苯-D6，再保持温度在50℃反应，搅拌反应10 h，反应结束后将上述反应液降至25℃后取出，然后依次用水、饱和碳酸氢钠、水洗涤，并用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，即得标记溴苄类化合物粗品；再向标记溴苄类化合物粗品中加入无水硫酸钠或无水硫酸镁进行干燥，然后常压蒸出溶剂；再将残液减压蒸馏，收集温度在115～120℃的馏分，即得到提纯后的溴化苄产品，即无色透明液体溴苄-13C6 1.5 g，产率44.8%；高效液相色谱显示其纯度为97%以上。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种直接从同位素标记苯环合成标记溴苄类化合物的方法，其步骤如下：（1）、依次将四氯化碳、多聚甲醛、浓硫酸混合，搅拌下保温至25～35℃，再加入浓度为35～48质量%的氢溴酸，升温至35～60℃，再加入同位素标记的苯、同位素标记的一取代苯或同位素标记的多取代苯，同位素标记为氘、氚、13C或14C；然后保持温度在30～65℃，搅拌反应4～20小时；其中四氯化碳的加入量为多聚甲醛的质量的20～35倍，浓硫酸的的加入量为多聚甲醛的质量的1～5倍，氢溴酸的加入量为多聚甲醛的质量的5～15倍，同位素标记的苯、同位素标记的一取代苯或同位素标记的多取代苯的加入量为多聚甲醛的质量的5～15倍；（2）、将上述反应液降至20～30℃后，再依次用水、饱和碳酸氢钠及水洗涤，用二氯甲烷萃取水相，静置分层后分出下层有机物即得标记溴苄类化合物粗品。

【技术特征摘要】
1.一种直接从同位素标记苯环合成标记溴苄类化合物的方法，其步骤如下：
（1）、依次将四氯化碳、多聚甲醛、浓硫酸混合，搅拌下保温至25～35℃，再加入浓度为35～48质量%的氢溴酸，升温至35～60℃，再加入同位素标记的苯、同位素标记的一取代苯或同位素标记的多取代苯，同位素标记为氘、氚、13C或14C；然后保持温度在30～65℃，搅拌反应4～20小时；其中四氯化碳的加入量为多聚甲醛的质量的20～35倍，浓硫酸的的加入量为多聚甲醛的质量的1～5倍，氢溴酸的加入量为多聚甲醛的质量的5～15倍，同位素标记的苯、同位素标记的一取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡定龙，伍君，方宁静，李刚，
申请(专利权)人：长沙贝塔医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43