含六甲基苯环和卤代苯结构的黄原酸酯类化合物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术涉及与2型糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明专利技术涉及一类含六甲基苯环和卤代苯结构的黄原酸酯类AMPK激活剂、其制备方法、以及在制备2型糖尿病药物中的应用。其中，R选自C1-C3的烷基。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及2型糖尿病治疗的药物领域。更具体地讲，本专利技术涉及对2型糖尿病具有治疗作用的一类含六甲基苯环和卤代苯结构的黄原酸酯类AMPK激活剂、其制备方法，以及在制药上的用途。
技术介绍
糖尿病是由多病因引起的疾病过程，影响到全球6％的人口。预计到2025年，患病人数会再增加一倍达到3亿。糖尿病的最重要的临床病理特征是血浆葡萄糖(血糖)浓度增高。血糖浓度增高是导致糖尿病的各种临床症状的主要原因。未控制的高血糖导致诸多糖尿病并发症，如增加微血管和大血管疾病风险，包括肾病，神经病，视网膜病，高血压，脑缺血和冠心病等。因此，降低血糖是治疗和预防糖尿病及其并发症的关键。AMP(腺苷一磷酸)活化的蛋白激酶(AMPK)作为一种重要的蛋白激酶参与多种代谢过程。AMPK在调节肌体能量代谢的平衡方面起总开关作用。在肌肉和肝脏中，AMPK的活化增强了葡萄糖的摄取、脂肪酸氧化作用和胰岛素敏感性，并且减少了葡萄糖、胆固醇和甘油三酯的产生。因此，AMPK及其信号通路是2型糖尿病有效药物作用靶点。事实上，目前在临床上广泛应用的双胍类降糖药，如二甲双胍、苯乙双胍和丁福明治就是AMPK激活剂。其中二甲双胍是目前临床上应用最广泛的一线抗糖尿病药物，不仅是首选的糖尿病治疗药物而且对正常血糖无影响。这表明AMPK是II型糖尿病药物治疗的关键作用靶点。但是，目前这些在临床上广泛使用的双胍类AMPK激活剂的一个严重的副作用是会导致乳酸性酸中毒。乳酸性酸中毒是一类严重的代谢类疾病，一旦发生将危及生命。正是由于可导致乳酸性酸中毒，苯乙双胍等双胍类AMPK激活剂在欧美等国已被终止临床应用。虽然二甲双胍导致乳酸性酸中毒的几率较苯乙双胍低，但在口服降糖药中，其导致严重毒副反应及导致死亡的临床报告数最多，因此，研发新型、非双胍类AMPK激活剂作为糖尿病的治疗药物具有及其重要的临床意义。本专利技术公开了一类含六甲基苯环和卤代苯结构的黄原酸酯类AMPK激活剂，这些化合物可用于制备治疗2型糖尿病的药物。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种具有通式I的良好活性的AMPK激动剂。本专利技术的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物的方法。本专利技术的再一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分在治疗2型糖尿病方面的应用。现结合本专利技术的目的对本
技术实现思路
进行具体描述。本专利技术具有通式I的化合物具有下述结构式：其中，R选自卤素取代基。优选通式I的化合物具有以下结构，本专利技术所述通式I化合物通过以下路线合成：化合物II在路易斯酸催化下与化合物III发生反应，得到化合物IV；化合物IV经BX3处理脱去甲氧基上的甲基，得到VI；化合物VI被先在碱存在下与CS2反应，得到对应的荒原酸盐，后者再与后加入的化合物VII发生取代反应，得到化合物I；其中，X＝Br或者Cl，R的定义如前所述。本专利技术所述通式I化合物具有AMPK激活作用，可作为有效成分用于制备2型糖尿病治疗药物。本专利技术所述通式I化合物的活性是通过受体结合试验来验证的。本专利技术的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本专利技术通式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本专利技术。本领域技术人员根据本专利技术的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。实施例1化合物I-1的合成A.化合物IV-1的合成化合物II(1.48g,10mmol)和化合物III-1(1.91g,10mmol)溶于20mL干燥的CH2Cl2中，室温下搅拌，加入无水AlCl3(1.33g,10mmol)，而后反应混合物在室温下搅拌过夜，TLC显示反应完成。反应混合物倾倒入200mL冰水中，搅拌，用CH2Cl2(60mL×3)萃取，合并萃取相，依次用1％稀盐酸和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物使用柱层析纯化，得到化合物IV-1，白色固体。ESI-MS,m/z＝303([M+H]+)。B.化合物V-1的合成化合物IV-1(1.81g,6mmol)溶于15mL干燥的CH2Cl2中，氮气保护下冷却到-50℃，搅拌，用注射器慢慢滴加1.0M的BCl3(10mL,10mmol)的CH2Cl2溶液，滴加完毕后，反应混合物逐渐升温到室温，并在室温下搅拌1小时，TLC显示反应完成。反应混合物倾倒入200mL冰水中，搅拌，用CH2Cl2(60mL×3)萃取，合并萃取相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物使用柱层析纯化，得到化合物V-1，白色固体。ESI-MS,m/z＝289([M+H]+)。C.VI-1的合成化合物V-1(1.15g,4mmol)溶于10mL THF中，室温下搅拌，加入NaOH(0.40g,10mmol)，室温下搅拌30分钟，而后加入(R)-环氧丙烷(0.29g,5mmol)，所得反应混合物而后升温回流12小时，TLC显示反应完成。反应混合物倾倒入100mL冰水中，搅拌，用CH2Cl2(60mL×3)萃取，合并萃取相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物使用柱层析纯化，得到化合物VI-1，白色固体。ESI-MS,m/z＝347([M+H]+)。D.化合物I-1的合成化合物VI-1(0.69g,2mmol)溶于10mL干燥的THF中，室温下搅拌，加入60％NaH(0.40g,10mmol)，继续搅拌30分钟，而后加入干燥的CS2(0.23g,3mmol),继续搅拌30分钟，最后加入化合物VII-1(0.40g,3mmol),反应混合物在室温下搅拌5小时，TLC跟踪发现反应完成。反应混合物倾倒入100mL冰水中，搅拌，用CH2Cl2(60mL×3)萃取，合并萃取相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物使用柱层析纯化，得到化合物I-1，白色固体。ESI-MS,m/z＝520([M+H]+)。实施例2-4参照实施例1操作步骤，合成了下表所列化合物。实施例5化合物体外对AMPK的激活作用在大肠杆菌中表达人重组AMPK酶并在酶活性测定之前在体外用LKBl重新活化。使用两种基于荧光的技术检测AMPK酶活性(α-筛选和Delfia)并在微...

【技术保护点】
具有通式I结构的化合物，其中，R选自卤素取代基。

【技术特征摘要】
1.具有通式I结构的化合物，
其中，R选自卤素取代基。
2.权利要求1所定义的通式I化合物，选自下列化合物，
3.合成权利要求1-2任一所定义的属于通式(I)的化合物的方法：
化合物II在路易斯酸催化下与化合物III发生反应，得到化合物IV；化合物
IV经BX3处理脱去甲氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓润卿，
申请(专利权)人：佛山市赛维斯医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44