一种头孢洛林酯中间体母核的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种头孢洛林酯中间体母核的制备方法，包括以下步骤：将3-羟基头孢与活化试剂在缚酸剂与有机溶剂存在的条件下进行反应，得到活化后的中间体；所述活化试剂为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、三氟醋酸酐或三氟甲磺酸酐；将活化后的中间体与4-(4-吡啶基)-2-巯基噻唑反应，再与季铵化试剂进行反应，得到吡啶鎓盐；然后进行脱保护，得到头孢洛林酯中间体母核。与现有技术相比，本发明专利技术以对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、三氟醋酸酐或三氟甲磺酸酐替代甲磺酰氯减少了剧毒物料的使用，使反应的安全性得到提高，同时，由于活化基团位阻的增加，降低了δ-3异构体产生的几率，提高了反应产物的纯度及收率。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于头孢类抗菌药物
，尤其涉及一种头孢洛林酯中间体母核的制备方法。
技术介绍
头孢洛林为第五代头孢类抗生素，是由第四代头孢菌素头孢唑兰衍生得到，由日本武田制药公司开发，美国Forest Laborstories公司获得市场授权，于2010年10月29日获得美国FDA批准上市，用于治疗成人社区获得性细菌性肠炎、急性细菌性皮肤和软组织感染，包括MRSA所致的感染。头孢洛林酯是头孢洛林的前体药物，增加了其稳定性，在体内会迅速水解为头孢洛林而发挥药效。头孢洛林酯对大多数的革兰阴性菌、革兰阴性厌氧菌和革兰阳性厌氧菌具有较强的抗菌活性，且其不良反应与其他头孢菌素相比较轻，安全性较好。7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二盐酸盐为头孢洛林酯的关键中间体，通常简称为头孢洛林中间体母核。现有文献(Bioorg&Med.Chem.11(2003),2427-2437)报道的制备方法如下：但其采用甲磺酰氯活化羟基形成离去基团，甲磺酰氯毒性较大，且会在活化过程中导致产生较多的δ-3异构体，其比例为7％～8％，取代反应之后收率为81％，δ-3异构体的比例为6％左右，这会给纯化和中间体的质量控制带来很大麻烦，导致产物收率较低。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种头孢洛林酯中间体母核的制备方法，该方法收率较高且纯度较高。r>本专利技术提供了一种头孢洛林酯中间体母核的制备方法，包括以下步骤：A)将3-羟基头孢与活化试剂在缚酸剂与有机溶剂存在的条件下进行反应，得到活化后的中间体；所述活化试剂为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、三氟醋酸酐或三氟甲磺酸酐；B)将所述活化后的中间体与4-(4-吡啶基)-2-巯基噻唑反应，得到式(I)所示的中间体；C)将所述式(I)所示的中间体与季铵化试剂进行反应，得到吡啶鎓盐；D)将所述吡啶鎓盐进行脱保护反应，得到式(II)所示的头孢洛林酯中间体母核；优选的，所述活化试剂为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯或4-硝基苯磺酰氯。优选的，所述缚酸剂为甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、氢氧化钠与氢氧化钾中的一种或多种。优选的，所述3-羟基头孢与有机溶剂的质量体积比为1g：(1～10)ml。优选的，所述步骤A)中反应的温度为-40℃～0℃。优选的，所述3-羟基头孢与活化试剂的摩尔比为1：(0.9～2)。优选的，所述季铵化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯。优选的，所述式(I)所示的中间体与季铵化试剂的摩尔比为1：(0.9～2)。优选的，所述步骤D)中脱保护反应为一锅法脱除氨基保护基与羧基保护基。优选的，所述步骤D)具体为：将所述吡啶鎓盐、五氯化磷与有机碱在第一有机溶剂中进行反应，然后加入醇类溶剂，减压浓缩后，加入第二有机溶剂与浓盐酸，反应后得到式(II)所示的头孢洛林酯中间体母核。本专利技术提供了一种头孢洛林酯中间体母核的制备方法，包括以下步骤：A)将3-羟基头孢与活化试剂在缚酸剂与有机溶剂存在的条件下进行反应，得到活化后的中间体；所述活化试剂为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、三氟醋酸酐或三氟甲磺酸酐；B)将所述活化后的中间体与4-(4-吡啶基)-2-巯基噻唑反应，得到式(I)所示的中间体；C)将所述式(I)所示的中间体与季铵化试剂进行反应，得到吡啶鎓盐；D)将所述吡啶鎓盐进行脱保护反应，得到式(II)所示的头孢洛林酯中间体母核。与现有技术相比，本专利技术以对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、三氟醋酸酐或三氟甲磺酸酐替代甲磺酰氯减少了剧毒物料的使用，使反应的安全性得到提高，同时，由于活化基团位阻的增加，降低了取代过程中δ-3异构体产生的几率，提高了反应产物的纯度及收率。实验结果表面，本专利技术步骤A)反应收率可达99％，并且不含δ-3异构体；头孢洛林酯中间体母核的收率可达80％以上。附图说明图1为本专利技术实施例1中制备的活化后的中间体7β-苯乙酰氨基-3-(4-甲基苯磺酰氧基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的高效液相色谱图；图2为本专利技术实施例1中制备的式(I)所示的中间体的高效液相色谱图；图3为本专利技术实施例1中制备的7β-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物的高效液相色谱图；图4为本专利技术实施例3中制备的式(II)所示的头孢洛林酯中间体母核的高效液相色谱图；图5为本专利技术实施例3中制备的式(II)所示的头孢洛林酯中间体母核的核磁共振氢谱图；图6为本专利技术实施例3中制备的式(II)所示的头孢洛林酯中间体母核的核磁共振氢谱图；图7为比较例1中得到活化后的中间体7β-苯乙酰氨基-3-(4-甲基苯磺酰氧基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的高效液相色谱图。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。本专利技术提供了一种头孢洛林酯中间体母核的制备方法，包括以下步骤：A)将3-羟基头孢与活化试剂在缚酸剂与有机溶剂存在的条件下进行反应，得到活化后的中间体；所述活化试剂为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、三氟醋酸酐或三氟甲磺酸酐；B)将所述活化后的中间体与4-(4-吡啶基)-2-巯基噻唑反应，得到式(I)所示的中间体；C)将所述式(I)所示的中间体与季铵化试剂进行反应，得到吡啶鎓盐；D)将所述吡啶鎓盐进行脱保护反应，得到式(II)所示的头孢洛林酯中间体母核；本专利技术以3-羟基头孢作为原料，原料易得；所述活化试剂优选为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯或4-硝基苯磺酰氯，更优选为对甲苯磺酰氯或苯磺酰氯，最优选为对甲苯磺酰氯。将3-羟基头孢与活化试剂在缚酸剂与有机溶剂存在的条件下进行反应，其中，所述3-羟基头孢与活化试剂的摩尔比优选为1：(0.9～2)，更优选为1：(0.9～1.5)；所述缚酸剂为本领域技术人员熟知的缚酸剂即可，并无特殊的限制，本专利技术中优选以甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、氢氧化钠与氢氧化钾中的一种或多种作为缚酸剂，更优选为碳酸钾和/或氢氧化钾，最优选为碳酸钾；所述3-羟基头孢与缚酸剂的摩尔比优选为1：(0.9～2)，更优选为1：(0.9～1.5)；所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢洛林酯中间体母核的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：A)将3‑羟基头孢与活化试剂在缚酸剂与有机溶剂存在的条件下进行反应，得到活化后的中间体；所述活化试剂为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、4‑硝基苯磺酰氯、三氟醋酸酐或三氟甲磺酸酐；B)将所述活化后的中间体与4‑(4‑吡啶基)‑2‑巯基噻唑反应，得到式(I)所示的中间体；C)将所述式(I)所示的中间体与季铵化试剂进行反应，得到吡啶鎓盐；D)将所述吡啶鎓盐进行脱保护反应，得到式(II)所示的头孢洛林酯中间体母核；

【技术特征摘要】
1.一种头孢洛林酯中间体母核的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A)将3-羟基头孢与活化试剂在缚酸剂与有机溶剂存在的条件下进行反
应，得到活化后的中间体；所述活化试剂为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、4-硝基
苯磺酰氯、三氟醋酸酐或三氟甲磺酸酐；
B)将所述活化后的中间体与4-(4-吡啶基)-2-巯基噻唑反应，得到式(I)
所示的中间体；
C)将所述式(I)所示的中间体与季铵化试剂进行反应，得到吡啶鎓盐；
D)将所述吡啶鎓盐进行脱保护反应，得到式(II)所示的头孢洛林酯中
间体母核；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述活化试剂为对甲
苯磺酰氯、苯磺酰氯或4-硝基苯磺酰氯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为甲醇钠、
乙醇钠、碳酸钾、氢氧化钠与氢氧化钾中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述3-羟基头孢与有
机溶剂的质量体积比为...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴茂江，王军辉，陈超，张清泉，赵亚，
申请(专利权)人：国药集团致君苏州制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32