本发明专利技术公开了一种盐酸伊立替康复合磷脂组合物、制备方法及其在制备治疗肿瘤或耐药性肿瘤的药物中的用途。所述复合磷脂组合物包含盐酸伊立替康、复合磷脂、胆固醇、长循环膜材、表面活性剂、缓冲介质。该组合物主要解决了现有脂质制剂体内外稳定性差、药物易泄漏等问题，能大大提高脂质制剂的稳定性及盐酸伊立替康的抗肿瘤作用，并可克服肿瘤的多药耐药。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸伊立替康复合磯脂组合物、制备方 法及其在制备治疗肿瘤或耐药性肿瘤的药物中的用途。
技术介绍
盐酸伊立替康（Irinotecan，CPT-11)是半合成水溶性喜树碱衍生物，是DNA拓扑 异构酶I(TopoI)的抑制剂。伊立替康与其活性代谢产物SN-38通过与DNA-Topo-1复合 体的稳定结合引起DNA单链的断裂，使DNA产生不可逆的损伤而死亡。伊立替康是治疗转 移性结直肠癌的有效药物，对氣尿嚼巧耐药病例仍有效，而且具有很广的抗肿瘤谱。I期、II 期临床研究结果表明，该药对化疗抗拒性肿瘤，如非小细胞肺癌、卵巢癌和宫颈癌有肯定疗 效；另外它对胃癌、恶性淋己瘤（非霍奇金淋己瘤）、乳腺癌、小细胞肺癌、皮肤癌、膜腺癌也 有一定疗效。目前，国内上市的产品为盐酸伊立替康的注射剂，该药抗癌活性强，但不良反应亦 较多，常见不良反应为食欲缺乏、恶也、呕吐、腹泻，白细胞和中性粒细胞减少、贫血及血小 板减少，脱发和己醜胆碱能综合症，该些不良反应大大限制了该药在临床上的使用。 另外，因盐酸伊立替康结构中的内醋环具有抑依赖性，在碱性、中性甚至弱酸性 (如抑大于6时）溶液中会形成无活性的駿酸盐形式，因此在药物进入体内后会有相当一 部分药物转化为无活性的駿酸盐形式，从而降低了药效。而且，多药耐药（Multi化ugResistance,MDR)是另外一个限制盐酸伊立替康临床 应用的主要问题。多药耐药是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时，对其他结构 和作用机理不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性。多药耐药是导致抗癌药化疗失败的主要原 因。肿瘤的多药耐药会大大降低盐酸伊立替康和其它抗癌药的疗效。 由此看来，目前上市剂型在安全性、有效性及克服多药耐药性方面均存在较大的 改进空间，该无疑限制了其在临床上更为广泛地应用。为了增强药物的祀向性，延长体内滞留时间，增强疗效，降低毒性，美国 化armaEngine公司研发了CPT-11脂质体注射液，目前正在进行II期临床试验。在台湾进行 的I期临床试验结果表明，CPT-11脂质体注射液对晚期顽固性肿瘤受试者呈现出良好的有 效性、耐受性和药代动力学特性。 中国专利申请CN101953792A公开了伊立替康长循环纳米脂质体及其制备方法， 该专利限定脂质体处方组成为磯脂、胆固醇、泊洛沙姆188、聚己二醇类化合物、伊立替康， 其制备方法为，将磯脂、胆固醇、泊洛沙姆188溶于己醇制备空白脂质体，透析法除硫酸馈， 再载药，该一工艺存在W下几个问题；（0在透析法除硫酸胺过程中容易将泊洛沙姆188和 聚己二醇类化合物如PEG2000 -并除掉，造成处方比例改变；（2)透析法所需时间长，难W 实现工业大生产；（3)载药过程中需调节脂质体外水相抑到7-7. 5,易造成脂质体稳定性 差、药物失活等问题。 中国专利申请公开CN102485213A、CN103120645也公开了盐酸伊立替康脂质体及 制备方法，但在处方的经济性、合理性，工艺的可放大性、操作简便性，w及药物的安全性及 有效性方面仍然存在较多问题，而且上述专利文献均未提及脂质体制剂的体内外稳定性及 克服多药耐药问题。 脂质体作为药物载体，既起到了对药物的保护作用，又提高了药物对机体特定部 位的祀向性，因此在提高药效方面具有很多优越的特性。然而，脂质体的体内外稳定性限制 了脂质体作为药物载体在临床的应用，其不稳定性主要表现在W下H个方面； (1)脂质体的化学稳定性：构成脂质体的主要成分磯脂易发生氧化水解，造成双分 子膜流动性下降，脂质体稳定性降低，药物渗漏加剧； (2)脂质体的物理稳定性：脂质体属胶体分散系，磯脂膜为对称双分子膜，分子间 为弱相互作用（疏水相互作用、范德华力、氨键等），因而它具有热力学不稳定性，主要表现 如下：脂质体膜是动态膜，磯脂分子间不断互换位置，其膜内外物质可自由跨膜交换，且交 换是随机的，无选择性；脂质体粒子可自发聚集、沉淀。另外，脂质体膜通常为双层凝胶相， 磯脂分子间排列紧密，碳氨链高度有序，膜流动性小，但常因温度、抑值和含水量等因素 的变化发生相变和相分离。当发生凝胶相一液晶相（LB-LA)相变，膜分子间隔加大，流 动性和通透性显著增加；当发生凝胶相一六角相（LB-HI或HII)相分离，膜上形成孔 洞或发生膜融合，所载药物迅速渗漏； (3)脂质体的生物学稳定性：脂质体在血液中的稳定性是发挥药物载体作用的关 键。血液中有多种破坏因素：高密度脂蛋白（皿L)是破坏脂质体的主要成分，apoA-1蛋 白质易从皿L上脱落并与脂质体磯脂结合，且皿L和脂质体易发生apoA-1蛋白质与磯 脂的互换，脂质体膜形成孔洞；同时脂质体在血液中激活补体系统，最终形成攻膜复合体 (MAC),脂质体膜出现亲水性通道，引起药物渗漏和水、电解质的大量进入，最终渗透裂解 脂质体；血清白蛋白与脂质体磯脂结合形成复合物，降低其稳定性；血液中的磯脂酶可水 解磯脂，该反应强弱由磯脂结构决定；脂质体进入体内后，各种调理素如抗体、补体等与脂 质体结合，促进网状内皮系统对其快速清除。 另外，常规制备伊立替康脂质体的方法包括抑梯度法和硫酸馈梯度法，其中WpH 梯度法制备的脂质体稳定性差，通常需设计成H个分装单元W提高制剂稳定性，但该种分 包装的脂质体制剂给生产、运输及临床使用带来极大不便；W硫酸馈梯度法制备脂质体过 程中，通常采用透析、柱层析、超滤等方法除外水相硫酸馈，该些方法存在样品处理量小、耗 时、样品稀释、膜孔易堵塞超滤效率低等问题，只适合少量样品的制备，不适合工业化大生 产，因而延缓伊立替康脂质体进入临床的进程。
技术实现思路
[001引技术问题 本申请的专利技术人发现：已公开的伊立替康脂质体虽然较市售注射液有一定优势， 但存在W下缺陷： (1)脂质体体外稳定性差，通常需采用H瓶装的特殊设计或冻干处理W解决长期 胆存过程中脂质体聚集、药物易泄露的问题；[001引（2)脂质体体内稳定性差，脂质体进入体内后，由于血液中白蛋白、调理素、抗体等 各种因素的作用W及所用脂质相变温度低于体温等原因，包封药物快速泄露，大大削弱脂 质体制剂的优势，限制其疗效的发挥； (3)所采用的脂质体制备方法及工艺难W实现工业化生产，且制得的脂质体粒径 难W控制，分布不均匀，包封率低、稳定性差； (4)已公开的伊立替康脂质体未针对肿瘤的多药耐药问题提出解决方案和应对策 略。 因此，对于盐酸伊立替康该个特定的药物来说，必须针对其稳定性问题、工业化生 产的要求及肿瘤多药耐药问题，寻找特定的制剂及制备工艺，W实现提高制剂稳定性及疗 效、降低毒副作用、克服肿瘤多药耐药的目的。[00过技术方案 为解决现有技术中存在的上述技术问题，本专利技术人进行了广泛深入的研究，最终 得到本专利技术。 本专利技术的目的之一是为临床提供一种稳定的盐酸伊立替康复合磯脂组合物，所述 盐酸伊立替康复合磯脂组合物主要解决了现有脂质体制剂体内外稳定性差、药物易泄漏等 问题，能大大提高脂质体制剂的稳定性及盐酸伊立替康的抗肿瘤作用，克服其肿瘤的多药 耐药。本专利技术的另一目的是提供一种上述盐酸伊立替康复合磯脂组合物的制备方法。 为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供了 一种盐酸伊立替康复合磯脂组合物，其包 含盐本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种盐酸伊立替康复合磷脂组合物，其包含盐酸伊立替康、复合磷脂、胆固醇、长循环膜材、非离子表面活性剂和缓冲介质；其中所述复合磷脂由氢化大豆磷脂（HSPC）和其它脂质组成。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李亚平，陈伶俐，郑召磊，张志文，顾王文，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31
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