作为P2X7受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的杂环酰胺衍生物，其中R1、R2、R3、R4、R5、n、m、p和X如说明书中定义，其制备以及它们作为药学活性化合物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为P2X7受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物本命专利技术涉及式(I)的杂环酰胺衍生物以及它们作为药物的用途。本专利技术还涉及相关的方面，包括：用于制备所述化合物的方法，包含一种或多种式(I)化合物的药物组合物，以及尤其是它们作为P2X7受体拮抗剂的用途。P2X7受体(P2RX7)属于被细胞外核苷酸，尤其是被三磷酸腺苷(ATP)激活的P2X亲离子受体家族。P2RX7通过激活其所需的ATP高浓度(mM范围)和其在长期或重复刺激时形成大孔的能力而区别于其它P2X家族成员(North，R.A.，Physiol.，2002修订版，82(4)，1013-67；Surprenant,A.、Rassendren,F.等人，Science1996，272(5262)，735-8；Virginio,C.、MacKenzie,A.等人，J.Physiol.，1999，519，335-46)。P2RX7存在于许多细胞类型中，尤其是已知参与炎症和免疫过程的细胞类型。这在周围神经系统和CNS两者中均体现为脂多糖S(LPS)启动单核细胞和小胶质细胞，之后进行ATP刺激，已经显示导致IL1β和包括IL18的其它家族成员通过P2RX7介导机制局部释放并处理。事实上缺乏P2X7受体的小鼠不能在LPS启动和ATP刺激之后释放IL1β，提供了P2X7受体在该路径中作用的进一步证据(Solle,M.、Labasi,J.等人，J.Biol.Chem.，2001，276(1)，125-32)。除了L-选择素从单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞脱落之外，肥大细胞中的脱粒和淋巴细胞中的凋亡均与P2RX7刺激相关联。P2RX7也在上皮细胞和内皮细胞上表达(Ferrari,D.、Chiozzi,P.等人，Neuropharmacology1997，36(9)，1295-301；Wiley,J.S.、Chen,J.R.等人，CibaFoundSymp.1996，198，149-60和160-5；North，R.A.，Physiol.，2002修订版，82(4)，1013-67)。除了其在外周神经系统中的作用之外，其还可通过其对突触后和/或突触前中枢以及外周神经元和神经胶质的激活而在CNS内的神经传递方面具有重要功能(Deuchars,S.A.、Atkinson,L.等人，J.Neurosci.2001，21(18)，7143-52；Sperlagh,B.、Kofalvi,A.等人，J.Neurochem.2002，81(6)，1196-211)。使用原位杂交产生的最新数据展示P2X7受体mRNA广泛分布在整个大鼠脑部中。尤其是，在显著的高P2X7mRNA表达区中的是梨状皮质、海马、脑桥核和脊髓的前角(Yu,Y.、Ugawa,S.等人，Brain.Res.，2008，1194，45-55)。因此，对于治疗各种疾病状态中使用P2X7离子通道阻滞剂而言，存在治疗的合理依据。这些疾病包括但不限于与中枢神经系统相关的疾病，诸如中风或损伤，以及与神经变性和神经炎症相关的疾病，诸如阿耳茨海默氏病、亨廷顿氏病、癫痫、肌萎缩性侧索硬化症、急性脊髓损伤、以及，脑膜炎、睡眠障碍、情绪障碍和焦虑症、以及慢性、神经性和炎性疼痛。此外，外周炎性疾病和自身免疫疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、过敏性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、气道高反应性、脓毒性休克、支气管炎、肾小球肾炎、肠易激病、皮肤损伤、肺气肿、肢带型肌营养不良2B型、纤维化、滑膜炎痤疮脓疱病综合征、动脉粥样硬化、烧伤、脊髓损伤、骨质增生性骨炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、恶性细胞的生长和转移、成肌细胞白血病、糖尿病、创伤、脑膜炎、骨质疏松症、烧伤、缺血性心脏疾病、静脉曲张和创伤，全部均是涉及P2X7参与的示例。此外，最近报道提出了P2RX7与慢性、炎性和神经性疼痛的之间的联系(Chessell,I.P.、Hatcher,J.P.等人，Pain，2005，114(3),386-96)。总的来说，这些发现指示了P2X7受体在神经元突触传递的过程中的作用，因此，指示了P2X7拮抗剂作为用于治疗神经性疼痛的新型治疗工具的潜在作用。从上述观察来看，存在对可有效地用于治疗神经性疼痛、慢性炎性疼痛、发炎和神经退行性病症的P2X7拮抗剂的显著需求。也作为P2X7受体拮抗剂的吲哚羧酰胺衍生物已经例如在WO2009/108551中公开。作为P2X7受体拮抗剂的吡唑基乙酰胺衍生物描述于WO2008/138876以及L.J.Chambers等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2010，20，3161-3164中；文章还公开了噻唑基乙酰胺衍生物。其它具有杂环酰胺结构的P2X7受体拮抗剂已经公开于WO2013/014587和WO2013/108227中。下文陈述了本专利技术的各种实施方式：1)本专利技术涉及式(I)的杂环酰胺衍生物，其中n表示1、2或3；m表示0、1或2；p表示0、1或2；X表示-O-或-CH2-；R1表示氢、(C1-C2)烷基或羟基-(C1-C2)烷基并且R2表示氢或卤素；或R1和R2一起表示-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-基团；每个R3独立地表示(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基-(C1-C3)烷基、羟基-(C2-C3)烷氧基、羟基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟代烷基、(C1-C3)氟代烷氧基、氰基、卤素或苯氧基；R4表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C3)氟代烷基、氨基、卤素或苯基；并且R5表示氢或甲基；并且涉及此类化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。根据实施方式1)所述的式(I)化合物可包含一个或多个立体或不对称中心，诸如一个或多个不对称碳原子。除非另有说明，否则在双键处的取代基可以(Z)-或(E)-构型存在。因此，式(I)的化合物可作为立体异构体的混合物或优选作为纯立体异构体存在。立体异构体的混合物可以本领域技术人员已知的方式分离。在本专利申请中，对于取代基或基团可使用可变地连接的键。在这种情况下，是指取代基或基团附接到环体系的任何碳原子上，向所述环体系中引入可变连接键，前体条件是所述碳原子不是已经明确地被取代。例如，应当理解任何基团R3可附接到不是已经被取代的式(I)苯环的任何碳原子上。在p表示1的情况下，式(I)因此包括以下四个式：在p表示2的情况下，第二R3基团可附接到式(I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-4)中任一个的苯环的任何碳原子上，所述碳原子不是已经被取代的，其中两个R3基团可以相同或不同。在p表示0的情况下，R3基团不存在。本文所提供的定义旨在一致地适用于(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(IBn)、(IXO)和(IXC)的化合物，如在实施方式1)至26)中的任一个所限定的，并且参照使用于整个说明书和权利要求书中，除非另有明确陈述的定义提供更宽或更窄的定义。应当理解，术语的定义或优选的定义限定并可替换独立于(以及组合)如本文所定义的任一个或所有其它术语的任何定义或优选的定义的相应术语。单独地或组合地使用的术语“烷基”是指包含一至四个碳原子的直链或支链烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物，其中n表示1、2或3；m表示0、1或2；p表示0、1或2；X表示‑O‑或‑CH2‑；R1表示氢、(C1‑C2)烷基或羟基‑(C1‑C2)烷基并且R2表示氢或卤素；或R1和R2一起表示‑CH2CH2‑或‑CH2CH2CH2‑基团；每个R3独立地表示(C1‑C4)烷基、(C3‑C6)环烷基、(C1‑C4)烷氧基、羟基‑(C1‑C3)烷基、羟基‑(C2‑C3)烷氧基、羟基‑(C2‑C3)烷氧基‑(C1‑C2)烷基、(C1‑C2)烷氧基‑(C1‑C2)烷基、(C1‑C3)氟代烷基、(C1‑C3)氟代烷氧基、氰基、卤素或苯氧基；R4表示氢、(C1‑C4)烷基、(C1‑C3)氟代烷基、氨基、卤素或苯基；并且R5表示氢或甲基；或此类化合物的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.01.22 EP 13152217.91.一种式(I)的化合物，其中n表示1、2或3；m表示0、1或2；p表示0、1或2；X表示-O-或-CH2-；R1表示氢、(C1-C2)烷基或羟基-(C1-C2)烷基并且R2表示氢或卤素；或R1和R2一起表示-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-基团；每个R3独立地表示(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基-(C1-C3)烷基、羟基-(C2-C3)烷氧基、羟基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟代烷基、(C1-C3)氟代烷氧基、氰基、卤素或苯氧基；R4表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C3)氟代烷基、氨基、卤素或苯基；并且R5表示氢或甲基；或此类化合物的盐。2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，所述化合物也是式(IXO)的化合物，其中n表示1、2或3；m表示0、1或2；p表示1或2；R1表示氢、(C1-C2)烷基或羟基-(C1-C2)烷基并且R2表示氢或卤素；或R1和R2一起表示-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-基团；每个R3独立地表示(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基-(C1-C3)烷基、羟基-(C2-C3)烷氧基、羟基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟代烷基、(C1-C3)氟代烷氧基、氰基、卤素或苯氧基；并且R5表示氢或甲基；或此类化合物的盐。3.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中m表示0；或此类化合物的盐。4.根据权利要求3所述的式(I)的化合物，其中P表示2；或此类化合物的盐。5.根据权利要求2所述的式(I)的化合物，其中m表示0；P表示2；或此类化合物的盐。6.根据权利要求1、3或4中任一项所述的式(I)的化合物，其中R1表示氢并且R2表示氯；或此类化合物的盐。7.根据权利要求1、3或4中任一项所述的式(I)的化合物，其中R1和R2一起表示-CH2CH2-基团；或此类化合物的盐。8.根据权利要求6所述的式(I)的化合物，其中第一R3基团连接在相对于携带R1的碳原子的对位上并表示氯；并且第二R3基团不存在，或连接在相对于携带R1的碳原子的邻位上并表示甲基、环丙基、甲氧基、羟基-甲基、2-羟基-乙氧基、(2-羟基-乙氧基)-甲基、甲氧基-甲基、氯或溴；或此类化合物的盐。9.根据权利要求7所述的式(I)的化合物，其中第一R3基团连接在相对于携带R1的碳原子的对位上并表示氯；并且第二R3基团不存在，或连接在相对于携带R1的碳原子的邻位上并表示甲基、环丙基、甲氧基、羟基-甲基、2-羟基-乙氧基、(2-羟基-乙氧基)-甲基、甲氧基-甲基、氯或溴；或此类化合物的盐。10.根据权利要求6所述的式(I)的化合物，其中R4表示氢；或此类化合物的盐。11.根据权利要求7所述的式(I)的化合物，其中R4表示氢；或此类化合物的盐。12.根据权利要求6所述的式(I)的化合物，其中R5表示氢；或此类化合物的盐。13.根据权利要求7所述的式(I)的化合物，其中R5表示氢；或此类化合物的盐。14.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其选自：N-(4-氯苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2,4-二氯苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2-氯-4-氟苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；N-(3,4-二氯苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2-溴-4,6-二氯苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2,4-二氯-6-甲基苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2,4-二氯苯乙基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；N-(3-(2,4-二氯苯基)丙基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；N-(1-(2,4-二氯苯基)-2-羟乙基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2,4-二氯-6-(羟甲基)苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；N-(5,7-二氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2,4-二氯-6-环丙基苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2-氯-3-(三氟甲基)苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；N-(3-氯-2-(三氟甲基)苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2,4-二氯-6-((2-羟基乙氧基)甲基)苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；N-(4-苯氧基苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2,4-二氯苄基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2-氯-4-氟苄基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2-溴-4,6-二氯苄基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2,4-二氯-6-甲基苄基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2,4-二氯苯乙基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2-氯-3-氰苄基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；N-(3-(2,4-二氯苯基)丙基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；N-(1-(2,4-二氯苯基)-2-羟乙基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2,4-二氯-6-(羟甲基)苄基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；N-(2,4-二氯-6-甲氧基苄基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；N-(5,7-二...

【专利技术属性】
技术研发人员：库尔特·希尔伯特，弗朗西斯·于布莱，多特·伦内贝格，西蒙·斯塔姆，
申请(专利权)人：埃科特莱茵药品有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH