一种抗肿瘤细胞增殖的药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种抗肿瘤细胞增殖的药物组合物及其应用，该药物组合物由活性成分和辅料制备而成，其中所述的活性成分包括3-溴-N-((2S)-2-(4-氟苯基)-4-{3-[(9aS)-4-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]氮杂环丁烷-1-基}丁基)-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺。试验显示，该化合物在一定的剂量和时间范围内，能抑制人乳腺癌MCF-7细胞生长；通过光镜观察，见药物可引起肿瘤细胞出现胞浆空泡和凋亡小体，说明其具有抗癌细胞增殖的生物活性，可开发成抗肿瘤的新药。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体而言，涉及一种化合物的治疗活性，尤其涉及一种 抗肿瘤细胞增殖的药物组合物及其应用。
技术介绍
癌症是严重威胁人类健康的恶性疾病之一。近30年来，我国癌症发生率正处于快 速上升期，癌症发病率约为200/10万人，每年癌症发病人数约260万，在治患者700万人以 上，死亡180万人。目前癌症的治疗手段仍然是传统的手术治疗、放射治疗及药物治疗，但在很大程 度上仍是以药物治疗为主。因此，研宄开发新的抗肿瘤药物具有重要意义。 近年来，随着肿瘤分子生物学研宄的进展，对肿瘤发病机理有了更多的认识，找到 了许多抗肿瘤药物作用的新靶点，使抗肿瘤药物的发展取得许多新的成就，如拓扑异构酶 抑制剂、蛋白激酶抑制剂、PI3K抑制剂，mTOR抑制剂等。 在多数肿瘤细胞中，一些激酶呈现高表达或过度激活。针对这一特点，已经开发了 吉非替尼、伊马替尼、埃罗替尼、埃克替尼、索拉非尼、舒尼替尼和拉帕替尼等靶向激酶的抗 肿瘤药物。但是，有些药物应用于临床后发现其有效率并不高，有些作用于单一靶点的药物 容易产生耐药性。因此，研发新的抗肿瘤药物或同时作用于多个靶点的抗肿瘤药物具有重 要意义。CN101316846A公开了一类氮杂环丁烷化合物及其制备方法，并公开了所述化合物 在治疗功能性胃肠疾病、IBS和功能性消化不良中的用途。目前，尚没有文献报道这类化合 物具有抗肿瘤细胞增殖的生物活性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种抗肿瘤细胞增殖的药物。该药物以 3_ 溴-N-((2S)-2-(4-氟苯基）-4-{3- 噁 嗪-8(1H)-基]氮杂环丁烷-l-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰胺为活性成分， 可用于抗肿瘤药物制剂的制备。 为了实现本专利技术的目的，专利技术人通过研宄3-溴-N-((2S)-2_(4-氟苯 基）-4- {3- 噁嗪-8 (IH)-基]氮杂环丁烷-1-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰胺（SD-906)对体外培养人乳腺癌细胞MCF-7增殖的 影响试验，采用MTT试验检测SD-906对MCF-7细胞增殖的影响，并采用光镜观察药物处理 后细胞形态学的变化，结果发现SD-906在一定的剂量和时间范围内，能抑制MCF-7细胞生 长；通过光镜观察，见药物可引起肿瘤细胞出现胞浆空泡和凋亡小体。基于上述试验结果， 本专利技术提供的技术方案概括如下： 一种抗肿瘤细胞增殖的药物组合物，由活性成分和药学上可接受的辅料制备而 成，所述的活性成分包括3-溴-N- ((2S) -2- (4-氟苯基）-4- {3- 噁嗪-8(1H)-基]氮杂环丁烷-1-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲 基）苯甲酰胺。优选地，如上所述抗肿瘤细胞增殖的药物组合物，其中所述的活性成分 由 3-溴-N- ((2S) -2- (4-氟苯基）-4- {3- 噁 嗪-8 (IH)-基]氮杂环丁烷-l-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰胺作为唯一组 分组成。该化合物3-溴-N-((2S)-2-(4-氟苯基）-4-{3-噁嗪-S(IH)-基]氮杂环丁烷-l-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰 胺（SD-906)的结构式如下式所示： 本专利技术所述抗肿瘤细胞增殖的药物组合物可以为口服制剂，包括片剂、胶囊剂、 颗粒剂、滴丸、口服液。需要说明的是，按照制剂领域的常规工艺，本领域的技术人员很容 易将 3-溴-N-((2S)-2-(4-氟苯基）-4-{3- 噁 嗪-8 (IH)-基]氮杂环丁烷-l-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰胺与药剂学上 可接受的辅料制备成常用的口服制剂，如口服液、颗粒剂、片剂、胶囊剂。其中，药剂学上可 接受的辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂等等。所述的填充剂选自以下的 一种或多种：预胶化淀粉、乳糖、甘露醇和微晶纤维素；所述的崩解剂选自以下的一种或多 种：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素；所述的粘合 剂选自以下的一种或多种：淀粉浆、羟丙基纤维素溶液、聚维酮溶液；所述的润滑剂选自以 下的一种或两种：硬脂酸镁、滑石粉。 另外，本专利技术还提供一种化合物新用途，即：3_溴-N-((2S)-2_(4-氟苯 基）-4- {3- 噁嗪-8 (IH)-基]氮杂环丁烷-1-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰胺在制备抗癌细胞增殖的药物中的应用。优选地， 所述的癌细胞包括乳腺癌细胞、胃癌细胞、宫颈癌细胞。进一步优选所述的癌细胞为乳腺癌 细胞。 与现有技术相比，本专利技术涉及的3_溴-N-((2S)-2-(4_氟苯 基）-4- {3- 噁嗪-8 (IH)-基]氮杂环丁烷-1-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰胺，其在一定的剂量和时间范围内，能抑制人乳腺癌 MCF-7细胞生长；通过光镜观察，见药物可引起肿瘤细胞出现胞浆空泡和凋亡小体，说明其 具有抗癌细胞增殖的生物活性，可开发成抗肿瘤的新药。【附图说明】 图1为未经药物处理的对照组MCF-7乳腺癌细胞形态； 图2为120yg/mLSD-906作用48h后MCF-7乳腺癌细胞的形态学变化； 图3为480yg/mLSD-906作用48h后MCF-7乳腺癌细胞的形态学变化。【具体实施方式】 以下是该化合物的具体制备和体外试验过程，对本专利技术的技术方案做进一步作描 述，但是本专利技术的保护范围并不限于该试验例。凡是不背离本专利技术构思的改变或等同替代 均包括在本专利技术的保护范围之内。 实施例I:3_ 溴-N-((2S)-2-(4-氟苯基）-4-{3-噁嗪-S(IH)-基]氮杂环丁烷-l-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰 胺的制备 (a) 3-溴-N- -N-甲基-5-(三氟甲基）苯 甲酰胺 向甲基胺（见Bioorg.Med.Chem.Lett; 2001 ;265-270 ;0? 54克，2. 8毫摩尔）和3-溴-5-三氟甲基苯甲酸（0? 81克，3. 0毫摩尔） 的DMF(7毫升）溶液中，加入TBTU(0? 96克，3. 0毫摩尔）和DIPEA(1. 41克，10. 9毫摩尔）。 于室温氮气下搅拌反应混合物过夜，然后在乙酸乙酯和NaHC03水溶液中分配。水相用乙酸 乙酯萃取三次。合并的有机溶液用水洗涤三次，然后经相分离柱干燥。蒸发除去溶剂，产物 经硅胶色谱法纯化（乙酸乙酯-庚烷10 %至17 % )。获得3-溴-N--N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰胺0. 86克（68%)。IHNMR(500MHz， CDC13) :2. 1-3. 8 (cm，8H)，4. 9-5.I(m，2H)，5. 5-5. 8 (m，1H)，6. 8-7. 4 (cm，6H)，7. 8 (s，1H)。(b) 3-溴-N- ((2S) -2- (4-氟苯基）-4- {3-噁嗪-8 (IH)-基]氮杂环丁烷-1-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰胺 向3-溴-N- -N-甲基-5-(三氟甲基）苯 甲酰胺（0.86克，1.9毫摩尔）的丙酮（45毫升）溶液中，加入0s04 (2. 5%/叔丁基醇，0.49 毫升，0. 039毫摩尔）和4-甲基吗啉-4-氧化物（0. 41克，3. 5毫摩尔）。于室温氮气下搅本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗肿瘤细胞增殖的药物组合物，该组合物由活性成分和辅料制备而成，其特征在于：所述的活性成分包括3‑溴‑N‑((2S)‑2‑(4‑氟苯基)‑4‑{3‑[(9aS)‑4‑氧代六氢吡嗪并[2，1‑c][1，4]噁嗪‑8(1H)‑基]氮杂环丁烷‑1‑基}丁基)‑N‑甲基‑5‑(三氟甲基)苯甲酰胺。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：谭作华，侯立泳，傅雪茜，秦军丽，
申请(专利权)人：谭作华，
类型：发明
国别省市：山东;37