作为JAK抑制剂的三环稠合噻吩衍生物制造技术

本发明专利技术提供三环稠合噻吩衍生物以及其组合物和使用方法，所述三环稠合噻吩衍生物调节Janus激酶(JAK)活性且适用于治疗与JAK活性相关的疾病，包括例如炎症性病症、自体免疫性病症、癌症和其它疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为JAK抑制剂的三环稠合噻吩衍生物本申请案主张2012年11月1日申请的美国临时申请案第61/721,308号和2013年3月14日申请的美国临时申请案第61/783,850号的优先权的权益，所述临时申请案各自以全文引用的方式并入本文中。专利
本专利技术提供调节Janus激酶(JAK)活性且适用于治疗与JAK活性相关的疾病，包括例如炎症性病症、自体免疫性病症、癌症以及其它疾病的三环稠合噻吩衍生物以及其组合物及使用方法。
技术介绍
蛋白质激酶(PK)调控不同生物过程，尤其包括细胞生长、存活、分化、器官形成、形态发生、新血管生成、组织修复及再生。蛋白质激酶也在许多人类疾病(包括癌症)中起特别作用。细胞因子、低分子量多肽或醣蛋白调控宿主对败血症的炎症性反应中涉及的许多路径。细胞因子影响细胞分化、增殖及活化，且可调节促炎反应与消炎反应两者以使宿主可对病原体起适当反应。广泛范围的细胞因子的信号传导涉及蛋白质酪氨酸激酶的Janus激酶家族(JAK)及转录的信号转导因子及活化因子(SignalTransducersandActivatorsofTranscription；STAT)。存在四种已知哺乳动物JAK：JAK1(Janus激酶-1)、JAK2、JAK3(也称为白细胞Janus激酶；JAKL；以及L-JAK)以及TYK2(蛋白质-酪氨酸激酶2)。细胞因子刺激的免疫和炎症性反应有助于疾病的发病机制：诸如严重合并性免疫缺乏症(SCID)的病理学起因于免疫系统受遏制，而活性过度或不当的免疫/炎症性反应有助于自体免疫性疾病(例如哮喘、全身性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus)、甲状腺炎、心肌炎)以及诸如硬皮病和骨关节炎的疾病的病理学(Ortmann,R.A.,T.Cheng等人(2000)ArthritisRes2(1):16-32)。JAK的表达不足与许多疾病病况相关。例如，Jak1-/-小鼠在出生时矮小、无法照料且在周产期死亡(Rodig,S.J.,M.A.Meraz等人(1998)Cell93(3):373-83)。Jak2-/-小鼠胚胎贫血且由于不存在决定性的红细胞生成而在交配后约第12.5天死亡。据认为JAK/STAT路径且具体而言所有四种JAK在哮喘反应、慢性阻塞性肺病、支气管炎以及下呼吸道的其它相关炎症性疾病的发病机制中起作用。已发现经由JAK传导信号的多种细胞因子与上呼吸道的炎症性疾病/病状，诸如影响鼻及窦者(例如鼻炎及窦炎)相关联，无论其是否为典型过敏性反应。也已发现JAK/STAT路径牵涉于眼部的炎症性疾病/病状及慢性过敏性反应中。癌症中JAK/STAT的活化可由于细胞因子刺激(例如IL-6或GM-CSF)或由于JAK信号传导，诸如SOCS(抑制因子或细胞因子信号传导)或PIAS(活化STAT的蛋白质抑制因子)的内源性抑制因子减少而发生(Boudny,V.和Kovarik,J.,Neoplasm.49:349-355,2002)。STAT信号传导以及JAK下游其它路径(例如Akt)的活化已与许多癌症类型中的不良预后相关联(Bowman,T.等人Oncogene19:2474-2488,2000)。经由JAK/STAT传导信号的循环细胞因子的含量升高在恶病质(cachexia)和/或慢性疲劳中起病因性作用。因此，JAK抑制可能因延及潜在抗肿瘤活性以外的原因而有益于癌症患者。JAK2酪氨酸激酶可有益于患有骨髓增生性病症，例如真性红细胞增多症(polycythemiavera，PV)、原发性血小板增多症(essentialthrombocythemia，ET)、伴有骨髓纤维化的骨髓化生(myeloidmetaplasiawithmyelofibrosis，MMM)的患者(Levin等人,CancerCell,第7卷,2005:387-397)。抑制JAK2V617F激酶会减少造血细胞的增殖，表明JAK2为用于在患有PV、ET和MMM的患者中进行药理学抑制的潜在目标。抑制JAK可能有益于罹患皮肤免疫病症，诸如牛皮癣及皮肤敏化的患者。据认为除各种趋化因子及生长因子之外，牛皮癣的维持也取决于许多炎症性细胞因子(JCI,113:1664-1675)，其中许多炎症性细胞因子经由JAK传导信号(AdvPharmacol.2000；47:113-74)。因此，抑制诸如JAK的激酶的新颖或改良药剂持续为开发旨在加强或遏制免疫及发炎路径的新颖且更有效的医药(诸如用于器官移植的免疫抑制剂)所需，也需要预防及治疗自体免疫性疾病、涉及活性过度炎症性反应的疾病(例如湿疹)、过敏、癌症(例如前列腺癌、白血病、多发性骨髓瘤)及由其它治疗剂引起的一些免疫反应(例如皮疹或接触性皮炎或腹泻)的药剂。本文所述的本专利技术化合物以及其组合物及方法是针对这些需要及其它目标。
技术实现思路
本专利技术尤其提供式I化合物：及其药学上可接受的盐；其中Y、X1、X2、X3、X4、X5、R5以及---是在下文中加以定义。本专利技术更提供包含式I化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的组合物。本专利技术更提供调节JAK1的活性的方法，其包括使JAK1与式I化合物或其药学上可接受的盐接触。本专利技术更提供通过向患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐来治疗患者的与激酶表达或活性异常相关的疾病或病症的方法。本专利技术更提供治疗有需要的患者的自体免疫性疾病、癌症、骨髓增生性病症、炎症性疾病、骨再吸收疾病或器官移植排斥的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术也提供如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其是用于治疗自体免疫性疾病、癌症、骨髓增生性病症、炎症性疾病、骨再吸收疾病或器官移植排斥。本专利技术更提供如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其是用于调节JAK1。本专利技术也提供如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，其是用于制备用于调节JAK1的方法中的药剂。附图说明无具体实施方式本专利技术尤其提供式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中：环系统为芳族；各---独立地选自单键和双键；Y为N或CR4；X1选自CR1、CR1R1a、C(＝O)、N、NR1、O以及S；X2选自CR2、C(＝O)、N、NR2以及C(＝NR2a)；X3选自CR3和NR3；X4选自C和N；并且X5为C；或X4为C；并且X5选自C和N；其限制条件为：(i)对X1、X2、X3、X4、X5以及---的每一个的选择应维持适当原子价；(ii)当X1为O或S时，则X2不为NR2且X2---X3不为-C(＝O)-CR3-；(iii)当X1为NR1时，则X2---X3不为-NR2-NR3-；(iv)当X4为N时，则X1---X2---X3不为＝N-NR2-NR3-；并且(v)当X5为N时，则X1---X2不为-NR1-NR2-且X1---X2---X3不为-CR1R1a-NR2-CR3＝；R1选自H、卤基、CN、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基以及C1-3卤烷基；R1a选自H、卤基、CN、NH2、C1-3烷基以及C1-3卤烷基；R2a选自CN、OH、OCH3以及NO2；R2选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中：环系统为芳族；各独立地选自单键和双键；Y为N或CR4；X1选自CR1、CR1R1a、C(＝O)、N、NR1、O以及S；X2选自CR2、C(＝O)、N、NR2以及C(＝NR2a)；X3选自CR3和NR3；X4选自C和N；并且X5为C；或X4为C；并且X5选自C和N；其限制条件为：(i)对X1、X2、X3、X4、X5以及的每一个的选择应维持适当原子价；(ii)当X1为O或S时，则X2不为NR2且X2X3不为‑C(＝O)‑CR3‑；(iii)当X1为NR1时，则X2X3不为‑NR2‑NR3‑；(iv)当X4为N时，则X1X2X3不为＝N‑NR2‑NR3‑；并且(v)当X5为N时，则X1X2不为‑NR1‑NR2‑且X1X2X3不为‑CR1R1a‑NR2‑CR3＝；R1选自H、卤基、CN、NH2、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基以及C1‑3卤烷基；R1a选自H、卤基、CN、NH2、C1‑3烷基以及C1‑3卤烷基；R2a选自CN、OH、OCH3以及NO2；R2选自H、卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基‑S‑、CN、C(＝O)Rb、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORa、OC(＝O)Rb、OC(＝O)NRcRd、NRcRd、NRcC(＝O)Rb、NRcC(＝O)ORa、NRcC(＝O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(＝O)Rb、NRcS(＝O)2Rb、NRcS(＝O)2NRcRd、S(＝O)Rb、S(＝O)NRcRd、S(＝O)2Rb以及S(＝O)2NRcRd；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基以及C1‑6烷基‑S‑各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy2、卤基、CN、NO2、ORa、SRa、C(＝O)Rb、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORa、OC(＝O)Rb、OC(＝O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(＝O)Rb、NRcC(＝O)ORa、NRcC(＝O)NRcRd、NRcS(＝O)Rb、NRcS(＝O)2Rb、NRcS(＝O)2NRcRd、S(＝O)Rb、S(＝O)NRcRd、S(＝O)2Rb以及S(＝O)2NRcRd；或者，R2选自C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10元杂芳基以及3‑10元杂环烷基，其中所述C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10元杂芳基以及3‑10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、R21、Cy2、CN、NO2、ORa、SRa、C(＝O)Rb、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORa、OC(＝O)Rb、OC(＝O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(＝O)Rb、NRcC(＝O)ORa、NRcC(＝O)NRcRd、NRcS(＝O)Rb、NRcS(＝O)2Rb、NRcS(＝O)2NRcRd、S(＝O)Rb、S(＝O)NRcRd、S(＝O)2Rb以及S(＝O)2NRcRd；其限制条件为当X1X2X3为‑N＝CR2‑NR3‑，X4为C，且X5为C；并且Cy4为未取代或取代的具有一个或多个氮原子的3‑10元饱和亚杂环烷基或Cy4A为未取代或取代的具有一个或多个氮原子的3‑10元饱和亚杂环烷基时，则R2选自H、卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基‑S‑、CN、C(＝O)Rb、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORa、OC(＝O)Rb、OC(＝O)NRcRd、NRcRd、NRcC(＝O)Rb、NRcC(＝O)ORa、NRcC(＝O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(＝O)Rb、NRcS(＝O)2Rb、NRcS(＝O)2NRcRd、S(＝O)Rb、S(＝O)NRcRd、S(＝O)2Rb以及S(＝O)2NRcRd；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基以及C1‑6烷基‑S‑各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy2、卤基、CN、NO2、ORa、SRa、C(＝O)Rb、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORa、OC(＝O)Rb、OC(＝O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(＝O)Rb、NRcC(＝O)ORa、NRcC(＝O)NRcRd、NRcS(＝O)Rb、NRcS(＝O)2Rb、NRcS(＝O)2NRcRd、S(＝O)Rb、S(＝O)NRcRd、S(...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.11.01 US 61/721,308;2013.03.14 US 61/783,8501.一种式IIIa或IIIb化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R2为C1-6烷基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa以及NRcS(＝O)2Rb；其中各Ra和Rc独立地选自H和C1-3烷基；并且各Rb独立地选自C1-3烷基；Cy4选自C3-10环烷基和3-10元杂环烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代，其限制条件为所述3-10元杂环烷基不为具有一个或多个氮环成员的饱和杂环烷基；Cy4A选自C3-10亚环烷基和3-10元亚杂环烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代，其限制条件为所述3-10元亚杂环烷基不为具有一个或多个氮环成员的饱和亚杂环烷基；Cy5选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基，其中所述C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基任选地被1、2、3或4个独立选择的R32基团取代；各R31独立地选自CN、OH、F、Cl、C1-3烷基、C1-3卤烷基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基以及二(C1-3烷基)氨基，其中所述C1-3烷基和二(C1-3烷基)氨基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、C1-3烷基氨基磺酰基以及C1-3烷基磺酰基；并且各R32独立地选自CN、OH、F、Cl、C1-3烷基、C1-3卤烷基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基以及二(C1-3烷基)氨基，其中所述C1-3烷基和二(C1-3烷基)氨基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、C1-3烷基氨基磺酰基以及C1-3烷基磺酰基。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为-CH2-OH、-CH(CH3)-OH或-CH2-NHSO2CH3。3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy4选自C3-7环烷基，其任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代。4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy4选自环己基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代。5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy4为四氢-2H-吡喃环，其任选地被1或2个独立选择的R31基团取代。6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy4A选自亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基以及亚环庚基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代。7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy5为吡啶环、吡唑环或三唑环，其各自任选地被1或2个独立选择的R32基团取代。8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：所述化合物为式IIIa化合物，其中R2为-CH2-OH、-CH(CH3)-OH或-CH2-NHSO2CH3；Cy4选自C3-10环烷基和3-10元杂环烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代，其限制条件为所述3-10元杂环烷基不为具有一个或多个氮环成员的饱和杂环烷基；并且各R31独立地选自CN、OH、F、Cl、C1-3烷基、C1-3卤烷基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基以及二(C1-3烷基)氨基，其中所述C1-3烷基和二(C1-3烷基)氨基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、C1-3烷基氨基磺酰基以及C1-3烷基磺酰基。9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：所述化合物为式IIIb化合物，其中R2为-CH2-OH、-CH(CH3)-OH或-CH2-NHSO2CH3；Cy4A选自C3-10亚环烷基和3-10元亚杂环烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代，其限制条件为所述3-10元亚杂环烷基不为具有一个或多个氮环成员的饱和亚杂环烷基；Cy5选自5-10元杂芳基，其任选地被1、2、3或4个独立选择的R32基团取代；各R31独立地选自CN、OH、F、Cl、C1-3烷基、C1-3卤烷基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基以及二(C1-3烷基)氨基，其中所述C1-3烷基和二(C1-3烷基)氨基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、C1-3烷基氨基磺酰基以及C1-3烷基磺酰基；并且各R32独立地选自CN、OH、F、Cl、C1-3烷基、C1-3卤烷基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基以及二(C1-3烷基)氨基，其中所述C1-3烷基和二(C1-3烷基)氨基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、C1-3烷基氨基磺酰基以及C1-3烷基磺酰基。10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R2为-CH2-OH、-CH(CH3)-OH或-CH2-NHSO2CH3；Cy4选自亚环己基和2H-四氢呋喃环，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代；Cy4A选自亚环己基和2H-四氢呋喃环，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代；Cy5选自5-10元杂芳基，其任选地被1、2、3或4个独立选择的R32基团取代；各R31独立地选自CN、OH、F、Cl、C1-3烷基、C1-3卤烷基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基以及二(C1-3烷基)氨基，其中所述C1-3烷基和二(C1-3烷基)氨基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、C1-3烷基氨基磺酰基以及C1-3烷基磺酰基；并且各R32独立地选自CN、OH、F、Cl、C1-3烷基、C1-3卤烷基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基以及二(C1-3烷基)氨基，其中所述C1-3烷基和二(C1-3烷基)氨基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、C1-3烷基氨基磺酰基以及C1-3烷基磺酰基。11.如权利要求1所述的化合物，其具有式IIIa：或其药学上可接受的盐。12.如权利要求1所述的化合物，其具有式IIIb：或其药学上可接受的盐。13.如权利要求1所述的化合物，其选自：(1R)-1-{1-[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇；(反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)乙腈；反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己醇；(1R)-1-(1-{反式-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]环己基}-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)乙醇；(1R)-1-(1-{反式-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]环己基}-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)乙醇；(1R)-1-{1-[顺式-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇；顺式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己烷甲腈；3-(反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)丙腈；(反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)乙腈；(1R)-1-{1-[反式-4-(羟甲基)环己基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇；(1R)-1-{1-[反式-4-(氟甲基)环己基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇；(1R)-1-(1-环己基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)乙醇；1-(反式-4-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}环己基)-N-甲基甲烷磺酰胺；{反式-4-[2-(羟甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基]环己基}乙腈；N-({1-[反式-4-(氰甲基)环己基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}甲基)甲烷磺酰胺；(1R)-1-{1-[(3S)-6-(羟甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：YL·李，W·朱，梅松，J·格列，
申请(专利权)人：因赛特公司，
类型：发明
国别省市：美国;US