本发明专利技术涉及靶向脂质体的制备及其应用，具体涉及下式1的靶向肝细胞的化合物、含有该化合物的用于递送药物的组合物以及药物组合物，式1中，X为与钠离子-牛磺胆酸共转运多肽(NTCP)特异性结合的源于乙型肝炎病毒外膜蛋白PreS1区的多肽；B为下式2所示的马来酰亚胺.聚乙二醇.硬脂酰基磷脂酰乙醇胺聚合物；式2中，n为2-100的整数，DSPE为硬脂酰基磷脂酰乙醇胺；其中，X通过式2的马来酰亚胺部分与B相连。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及，具体涉及肝靶向脂质体的制备及其应 用。
技术介绍
肝脏相关疾病是影响人类健康的重要疾病之一，我国每年因终末期肝病死亡 人数超过30万。然而目前用于治疗肝病的药物多为系统给药，具有肝脏分布少、体内 不稳定、肝外副作用较多等缺点，限制了药物的临床应用。因此，如何将药物高效地传 递至肝脏，更好地发挥治疗作用、降低肝外副作用是肝病治疗领域亟待解决的重大问 题（Poelstra K, Prakash J, Beljaars L. Drug targeting to the diseased liver· Journal of controlled release : official journal of the Controlled Release Society, 2012, 161(2) : 188-197)。肝脏靶向给药系统可以将药物特异性靶向肝脏，有利 于肝脏富集，减少药物用量及降低全身的毒副作用（贺玲，李健和.肝靶向给药系统的研 究进展.研究进展，2010，17(9):15-17)。脂质体由于其免疫原性低、载药范围广，具 有保护药物活性、提高稳定性、缓释等优点，是最常用的载药模型之一。然而，普通的脂质 体并不能完成靶向传递的功效，因此需对普通脂质体进行靶向修饰，使其达到主动靶向 (Pranali PD,Swati BjVladimir PT, et al. Current trends in the use of liposomes for tumor targeting· Nanomedicine，2013, 8(9):1509-1528)。 乙型肝炎病毒是一种嗜肝类病毒，其外膜蛋白的PreSl区是与肝细 胞受体结合的重要部位（Liang TJ. Hepatitis B:The Virus and Disease· Hepatology，2009, 49 (5) :S13-S21)。最近研究揭示，钠离子-牛磺胆酸共转运多肽NTCP (Sodium taurocholate cotransporting polypeptide)是 HBV 的功能性受体（Yan H，Zhong GjXu Gj et al. Sodium taurocholate cotransporting polypeptide is a functional receptor for human hepatitis B and D virus · Elife，2012, I (e00049)，包括 D 基因 型preS/2-48在内的源于PreSl的多段多肽均可以与其特异性结合（Gripon P，Cannie I, Urban S. Efficient inhibition of hepatitis B virus infection by acylated peptides derived from the large viral surface protein .J Virol, 2005, 79(3):1613-1622 ； Petersen Jj Dandri Mj Mier Wj et al.Prevention of hepatitis B virus infection in vivo by entry inhibitors derived from the large envelope protein. Nat Biotechnolj 2008, 26(3):335-341 ；Schulze A, Schieck A, Ni Yj et al. Fine mapping of pre-S sequence requirements for hepatitis B virus large envelope protein-mediated receptor interaction · J Virol，2010, 84(4) : 1989-2000)。在本专利技术申请的一个实施 例中，以 C 基因型 HBVpreS/13-32myl: (myr-GTNLSVPNPLGFFPDHQLDP)作为靶向序列，偶联 Mal-PEG-DSPE作为导向性材料，制备具有肝细胞靶向性的纳米脂质体，构建一种新型的肝 细胞靶向给药系统，并在细胞模型上对其靶向性进行验证(任浩洋、常红霞、蔡雯雯，一种具 有肝细胞选择性的脂质体的导向性评价.解放军药学学报，2007, 23(1) :37-40)。
技术实现思路
在本专利技术的一个实施例中，以HBVpreS/13-32胃r作为靶向序列（SEQ IDN0. 3)， 将其化学偶联到Mal-PEG-DSPE (马来酰亚胺-聚乙二醇-硬脂酰基磷脂酰乙醇胺)，生 成HBVpreS/13-32myl:-PEG-DSPE ;采用乙醇注入法制备脂质体，包裹荧光素钠 （Fluorescein 8〇乜11111^5)形成耶￥?代5/13-32胃1:45-1^(^，以稳定表达阶1^的!1印62为细胞模型，分析纳 米脂质体靶向性。 本专利技术的一个实施例结果显示，合成的靶向脂质体呈类圆形，大小均匀，粒径为 (94. 09 ±9. 2) nm，达到纳米级别；有效包裹荧光素钠，包封率为89. 32 ±1. 02% ;与无靶向修 饰脂质体相比，可递送更多的荧光素钠进入细胞内。HBVpreS/13-32m!T修饰的靶向脂质体， 有较高的包封率，为纳米脂质体，能特异性地通过NTCP靶向肝细胞，有望成为一种新型的 肝细胞靶向给药系统。 因此，本专利技术提供一种靶向肝细胞的化合物，该化合物的结构如下式1所示： X-B (式 1) 式 1 中， X为与钠离子-牛磺胆酸共转运多肽（NTCP)特异性结合的源于乙型肝炎病毒外膜 蛋白PreSl区的多肽；和 B为下式2所示的马来酰亚胺-聚乙二醇-硬脂酰基磷脂酰乙醇胺聚合物： (式 2) 式2中，η为2 - 100的整数，DSPE为硬脂酰基磷脂酰乙醇胺； 其中，X通过式2的马来酰亚胺部分与B相连。 在一个具体实施例中，X为源于乙型肝炎病毒外膜蛋白PreSl区的第2-119位氨 基酸的片段。 在一个具体实施例中，所述X优选地为源于乙型肝炎病毒外膜蛋白PreSl区的第 13-119位氨基酸的片段。 在一个具体实施例中，所述X进一步优选地为源于乙型肝炎病毒外膜蛋白PreSl 区的第13-59位氨基酸的片段。 在一个具体实施例中，所述X进一步优选地为源于乙型肝炎病毒外膜蛋白PreSl 区的第13-49位氨基酸的片段。 在一个具体实施例中，所述X进一步优选地为源于乙型肝炎病毒外膜蛋白PreSl 区的第13-39位氨基酸的片段。 在一个具体实施例中，所述X进一步优选地为源于乙型肝炎病毒外膜蛋白PreSl 区的第13-32位氨基酸的片段。 在一个具体实施例中，所述X的N端被脂肪酸或胆固醇修饰。 在一个具体实施例中，所述X的N端被豆蘧酸修饰。 在一个具体实施例中，所述片段的氨基酸序列如SEQ ID NO: 1 - 3中任一项所示。 在一个具体实施例中，η为2 - 80的整数，优选5 - 50的整数，优选10 - 40的 整数。 在一个具体实施例中，聚乙二醇的分子量在600 - 250本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种靶向肝细胞的化合物，该化合物的结构如下式1所示：X‑B （式1）式1中，X为与钠离子‑牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）特异性结合的源于乙型肝炎病毒外膜蛋白PreS1区的多肽；和B为下式2所示的马来酰亚胺‑聚乙二醇‑硬脂酰基磷脂酰乙醇胺聚合物（Mal‑PEG‑DSPE）：（式2）式2中，n为2－100的整数，DSPE为硬脂酰基磷脂酰乙醇胺；其中，X通过式2的马来酰亚胺部分与B相连。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘宏利，韩超，
申请(专利权)人：上海吉贝医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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