一种阿普斯特的精制方法技术

本发明专利技术提供了一种(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1，3-二酮的精制方法，可获得高纯度的阿普斯特结晶，精制后的阿普斯特单个杂质不大于0.05％，异构体含量不大于0.5％。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化合物式（I) (+)-2--4-乙酰氨基异吲哚啉-1，3-二酮的精制工艺。
技术介绍
阿普斯特（Apremilast)(商品名：Otezla)由美国Celgene生物技术公司开发。 2014年3月21日获得美国FDA批准，用于治疗银肩病关节炎，之后又于2014年9月23日 FDA批准其用于治疗斑块型银肩病。2014年11月获得欧盟批准用于银肩病关节炎和斑块 型银肩病。阿普斯特是一种小分子磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，对环单磷酸腺苷（cAMP)有 特异性作用。Η)Ε4抑制作用导致细胞内cAMP水平增加。 专利CN1965823B，公布了该化合物的制备方法，但得到的阿普斯特成品杂质较多， 且异构体含量为1.2%。目前国内尚没有关于阿普斯特精制方法的报道。本专利技术提供了一 种简便、有效的精制方法，精制后的阿普斯特精单个杂质不大于〇. 1 %，异构体含量不大于 0. 5%，经济成本低、对环境友好，可以工业化生产。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种简便、有效、适合工业化生产的阿普斯特的精制方法，收率 尚达90 %。 为了达到如上目的，本专利技术采取如下技术方案： -种（+)-2--4-乙酰氨基异 吲哚啉-1，3-二酮的精制，其特征在于，包含如下过程： a.将阿普斯特粗品溶于丙酮和乙醇的混合溶剂中，搅拌溶解后，继续搅拌析晶，过 滤，滤饼干燥至恒重。 b.将干燥后的滤饼，加入丙酮和乙醇的混合溶剂中，搅拌，过滤，滤饼干燥至恒重， 得到阿普斯特精制品。 上述阿普斯特的精制方法中，步骤a所述的阿普斯特粗品与混合溶剂的重量体积 比为：lg : 9mL ~12mL。 上述阿普斯特的精制方法中，步骤a所述的丙酮和乙醇的体积比为ImL : 2mL。 上述阿普斯特的精制方法中，步骤a所述的搅拌温度为30~35°C。 上述阿普斯特的精制方法中，步骤b所述的滤饼与混合溶剂的重量体积比为： Ig : 9mL ~12mL〇 上述阿普斯特的精制方法中，步骤b所述的丙酮和乙醇的体积比为ImL : 2mL。 上述阿普斯特的精制方法中，步骤b所述的搅拌温度为30~35°C。 根据本专利技术提供的纯化方法可有效的使阿普斯特的单个杂质降低到0. 05%-下， 异构体体含量不大于〇. 5 %，精制收率高达90 %。本专利技术具有生产成本低，操作简单，产品 纯度高，"三废"易处理等优点，适合于在阿普斯特工业化生产中使用。【具体实施方式】 下面对本专利技术的实施例进行说明，实施例不构成对本专利技术的限制： 实施例1 取300mL丙酮及600mL乙醇，混合均匀，加入100g阿普斯特粗品，维持30~35°C 搅拌至完全溶解后，维持温度搅拌5小时。过滤，滤饼25~30°C干燥至恒重，得93. 6g。 取278mL丙酮及556mL乙醇，混合均匀，加入92. 6g干燥后的滤饼，维持30~35°C 搅拌3小时。过滤，滤饼25~30°C干燥至恒重，得阿普斯特精制品90. 2g，收率90. 2%，纯 度99. 96 %，最大单杂0· 03 %，异构体0· 35 %。（HPLC检测） 上述实施例1得到的阿普斯特精制品进行60°C稳定性测试结果见下表1. 表1 上述实施例1得到的阿普斯特精制品进行40°C稳定性测试六个月，部分结果见下 表2。 表2【主权项】1. 本专利技术涉及化合物式（I) (+)-2--4-乙酰氨基异吲哚啉_1，3_二酮（下文中有时也称为阿普斯特）的精制工艺，包括以 下步骤：a. 将阿普斯特粗品溶于丙酮和乙醇的混合溶剂中，搅拌溶解后，继续搅拌析晶，过滤， 滤饼干燥至恒重。 b. 将干燥后的滤饼，加入丙酮和乙醇的混合溶剂中，搅拌，过滤，滤饼干燥至恒重，得到 阿普斯特精制品。2. 根据权利要求1所述的方法，步骤a所述的阿普斯特粗品与混合溶剂的重量体积比 为：1g: 9mL~12mL。3. 根据权利要求1所述的方法，步骤a所述的丙酮和乙醇的体积比为lmL: 2mL。4. 根据权利要求1所述的方法，步骤a所述的搅拌温度为30~35°C。5. 根据权利要求1所述的方法，步骤b所述的滤饼与混合溶剂的重量体积比为： lg: 9mL~12mL〇6. 根据权利要求1所述的方法，步骤b所述的丙酮和乙醇的体积比为lmL: 2mL。7. 根据权利要求1所述的方法，步骤b所述的搅拌温度为30~35°C。【专利摘要】本专利技术提供了一种(+)-2--4-乙酰氨基异吲哚啉-1，3-二酮的精制方法，可获得高纯度的阿普斯特结晶，精制后的阿普斯特单个杂质不大于0.05％，异构体含量不大于0.5％。【IPC分类】C07D209/48【公开号】CN104910062【申请号】CN201510257936【专利技术人】郁蕾蕾, 王华娟 【申请人】南京海纳医药科技有限公司【公开日】2015年9月16日【申请日】2015年5月16日本文档来自技高网...

【技术保护点】
本专利技术涉及化合物式(I)(+)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑甲基磺酰乙基]‑4‑乙酰氨基异吲哚啉‑1，3‑二酮(下文中有时也称为阿普斯特)的精制工艺，包括以下步骤：a.将阿普斯特粗品溶于丙酮和乙醇的混合溶剂中，搅拌溶解后，继续搅拌析晶，过滤，滤饼干燥至恒重。b.将干燥后的滤饼，加入丙酮和乙醇的混合溶剂中，搅拌，过滤，滤饼干燥至恒重，得到阿普斯特精制品。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：郁蕾蕾，王华娟，
申请(专利权)人：南京海纳医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32