一种5‑单硝酸异山梨酯的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种5‑单硝酸异山梨酯的合成方法。所述方法包括步骤：以硝酸异山梨酯为原料，在特定的混合溶剂中，以Pd/C为催化剂，选择性氢化还原2‑位硝基，反应完毕，过滤，滤液蒸除乙醇，剩余浓缩液用乙酸乙酯萃取，萃取液用稀酸洗涤，再用水洗涤至中性，用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，蒸除乙酸乙酯，得高纯度的5‑单硝酸异山梨酯。与现有技术相比，本发明专利技术所述合成方法简单，易操作，杂质易除，收率与纯度较高，Pd/C和溶剂能回收套用降低了成本，过度还原生成的异山梨醇可回收利用，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种5-单硝酸异山梨酯的制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种5-单硝酸异山梨酯的制备方法。
技术介绍
5-单硝酸异山梨酯(isosorbide5-mononitrate,5-ISMN)，是1981年由德国BochringerCnbh公司开发上市的硝酸酯类抗心绞痛药。5-ISMN是硝酸异山梨酯(isosorbidedinitrate)的体内代谢产物，服用后无肝脏首过效应，生物利用度高，具有起效快、副作用小、药效高及作用持续时间长等优点。5-单硝酸异山梨酯适应于冠心病的长期治疗、心绞痛的预防、心肌梗死后持续心绞痛的治疗，自八十年代上市以来，广泛应用于临床，受到广大患者的普遍欢迎。5-ISMN的化学名为1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇-5-单硝基酯，英文名为1,4；3,6-Dianllydro-D-Glueitol-5-Mononitrate。分子量为191，分子式为C6H9NO6，CAS：16051-77-7。5-单硝酸异山梨酯的合成方法有很多文献报道，归纳总结起来可大致分为三种方法：直接硝化法，选择性还原法，以及酯化硝化法。其中选择性还原法的文献报道相对多，其合成路线为：EP0201067专利中，专利技术者Zn粉/冰醋酸做还原试剂，乙醇/水溶液为溶剂，最终以58％的收率得到5-单硝酸异山梨酯。专利技术者还采用Pd/C(10％)作为催化剂，在氯化镍存在下，催化氢化硝酸异山梨酯，以约61％的收率得到5-单硝酸异山梨酯，约12％的2-单硝酸异山梨酯会存在于产物中；以及单独使用Pd/C(10％)作为催化剂，催化氢化，以约47％的收率得到5-单硝酸异山梨酯，此法产生约30％的2-单硝异山梨酯。Lucchi等《Chemoselectivereductionofisosorbide-2,5-dinitrate》Gazzettachimicaitaliana.1987.117:173-176中研究了一系列的无机试剂来还原硝酸异山梨酯。例如硫化铵、硫化钠等。这些还原试剂在使用时，要仔细控制反应，不然很容易过度还原，导致产物全是异山梨醇。同时，在分析无机还原试剂还原结果时，发现大部分选择性效果不佳。不过，当Lucchi使用Zn/乙酸体系作为还原试剂时，却取到了很好的效果。使用时要先用惰性试剂(例如乙醇等)稀释乙酸，之后再加入Zn，并且在整个反应过程中，不断的加入乙酸，最终以44％的收率得到5-单硝酸异山梨酯。对反应温度，反应时间和反应混合试剂很敏感。此外，Lucchi还发现，当使用硫酸铁/甲醇作为还原剂时，可以选择性的得到2-单硝酸异山梨酯，收率为88％，这两个还原剂互为补充。郑连义等在《5-单硝酸异山梨醇酯的合成》([J]《河北科技大学学报》，2002，23(4):25-27)中公开了一种方法，采用浓硝酸直接硝化酯化异山梨醇，随后把反应底物倒入冰水中，析出硝酸异山梨酯白色结晶，用活性炭脱色，重结晶，干燥。之后用Zn粉/冰醋酸做还原试剂，乙醇/水溶液为溶剂对硝酸异山梨酯进行选择性还原，可以以65％的收率得到5-单硝酸异山梨酯(以硝酸异山梨酯为基准)。但是该法还原产生大量锌盐，造成固体废弃物污染。US4381400公开使用水合肼来还原硝酸异山梨酯。采用水合肼为还原剂，四氢呋喃、甲醇为反应溶剂，反应进行时先使溶剂回流，再在15min内加入水合肼，反应可以很平稳的进行，三小时后结束反应，层析后可以38％收率得到5-单硝酸异山梨酯。ChrisBrown等《Newpreparativeroutestoisosorbide5-mononitrate》J.Chem.Soc.,PerkinTrans.1,2000,1809–1810公开了，硼氢化钠为还原剂，在酞菁钴的存在下，催化氢化硝酸异山梨酯，以52％的收率得到5-单硝酸异山梨酯；需用硅胶柱层析对产物进行分离，不适合工业化生产。K.S.Ravikumar等《Highlychemoselectivereductionof2,5-Dinitro-1,4:3,6-dian-hydro-D-glucitolwithtitanium(III)tetrahydroborates:Efficientsynthesisofisomericallypure2-and5-nitro-1,4:3,6-dianh-ydro-D-glucitols》Synthesis(Stuttgart)1994,(10):1032-1034。公开了采用硼氢化钛复合物来选择性还原硝酸异山梨酯，以57％的收率得到5-单硝酸异山梨酯。之后，BHAR,D等《AHighlyChemoselectiveReductionofIsosorbide-2,5-dinitrateMediatedbyTetrathiomolybdate》IndianJ.Chem.,Sect.B:Org.Chem.Incl.Med.Chem.36(1997)9,793-795公开了采用(PhCH2NEt3)2MoS4作为催化剂，可以以70％的收率得到5-单硝酸异山梨酯。此类复合物催化剂成本较高，回收利用困难，工业化生产成本高。专利CN1609108A中公开了，在硝酸异山梨酯的选择性还原上开创性的使用了钌(II)络合物为催化剂。钌(II)络合物可由RuCL2、RuBr2或RuI2与手性二磷配体(如BINAP)络合而成，优选的催化剂是RuCL2-(R)-BINAP、RuBr2-(R)-BINAP和RuI2-(R)-BINAP，采用上述的催化剂，可以以85％的收率得到5-单硝酸异山梨酯，过度还原生成的异山梨醇可以简单的通过水洗洗去。该催化剂虽选择性高，但是催化剂价格昂贵，无法回收套用，即便是提高了收率，工业化生产成本较高，工业化难以实施。Ropena等《Bioconversionofisosorbidedinitratebyvariousmicroorganisms》ApplMicrobiolBiotechnol(1988)27:358—361，一文中研究了19种在真菌、细菌和酵母中选出来的微生物，发现有一部分对硝酸异山梨酯两个硝基的水解有选择性效果，其中最好的两个为Cunninghamellaechinulata和Cunninghamellaelegans。使用这两个微生物，在73小时后，分别可以转化74％和88％的硝酸异山梨酯，但它们在立体选择性上显示出相反的结果。使用Cunninghamellaechinulata，5-ISMN/2-ISMN的比率为2.57，而当使用Cunninghamellaelegans时，5-ISMN/2-ISMN的比率为0.75。ChrisBrown等《Newpreparativeroutestoisosorbide5-mononitrate》J.Chem.Soc.,PerkinTrans.1,2000,1809–1810一文中公开了用Pt及其氧化物对硝酸异山梨酯进行选择性还原，具有廉价和有效地选择性，最终以45％的收率得到5-单硝酸异山梨酯。虽然，选择性还原法的文献报道比较多，但是，催化剂的还原选择性差，报道的方法中仍然会有大量的有2-单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯混合于产物中，给纯化带来了难度。同时，选择性还原剂、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种5‑单硝酸异山梨酯的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：以硝酸异山梨酯为原料，在混合溶剂中，以Pd/C为催化剂，选择性氢化还原2‑位硝基，反应完毕，过滤，滤液蒸除乙醇，剩余浓缩液用乙酸乙酯萃取，萃取液用稀酸洗涤，再用水洗涤至中性，用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，蒸除乙酸乙酯，得高纯度的5‑单硝酸异山梨酯，反应式如下：所述的混合溶剂为吡啶、二乙胺、三乙胺、丙胺、异丙胺、氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾十种碱中的一种或多种的水/乙醇体系的溶液。

【技术特征摘要】
1.一种5-单硝酸异山梨酯的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：以硝酸异山梨酯为原料，在混合溶剂中，以Pd/C为催化剂，选择性氢化还原2-位硝基，反应完毕，过滤，滤液蒸除乙醇，剩余浓缩液用乙酸乙酯萃取，萃取液用稀酸洗涤，再用水洗涤至中性，用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，蒸除乙酸乙酯，得5-单硝酸异山梨酯，反应式如下：所述的混合溶剂为吡啶、二乙胺、三乙胺、丙胺、异丙胺、氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾十种碱中的一种或多种的水乙醇体系的溶液；所述的水和乙醇的体积比为：1:1～9。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的硝酸异山梨酯的质量与水乙醇体系的体积比为：1:3～...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，陈成富，祝士国，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37