本发明专利技术公开一种具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质、其制备方法及用途，该物质为具有通式Ⅴ结构的化合物，式Ⅴ中：X为砜基(-SO2-)或亚砜基(-SO-)，R1选自氢、卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基，R选自取代的2-吲哚酮-3-亚甲基或取代的2-萘基。本发明专利技术通过蛋白酪氨酸激酶抑制活性评价，确证这些化合物比先导物ExRad具有更好的蛋白酪氨酸激酶抑制活性，可作为防治肿瘤疾病的候选药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，涉及一类新化合物，具体涉及一类取代芳基苄基（亚）砜类 化合物以及这些化合物的制备方法及其在制备防治肿瘤疾病药物中的应用。
技术介绍
恶性肿瘤是一种复杂的不可控制的细胞增殖紊乱。在肿瘤发生的过程中，肿瘤细 胞获得了一些特殊的能力。这些能力可以维持细胞增殖，避免生长被抑制，抵抗细胞凋亡， 使细胞无限复制，激活肿瘤细胞的侵袭、转移，避开免疫系统的防御等。恶性肿瘤严重威胁 人类的健康，已经成为人类的头号杀手。 传统的治疗癌症的方法是通过化疗和放疗等，多种细胞毒性药物的使用的联合化 疗方案已经显著改善癌症患者预后和存活时间。然而，这些传统的方法具有非特异性，在杀 灭肿瘤细胞的同时也损伤可正常细胞。因此，开发针对肿瘤治疗的特异性药物是迫切需要 的。 目前，越来越多的靶向抗肿瘤药物的临床应用使得靶向抗肿瘤药物研宄成为热 点。经过近几年的发展和官方对靶向肿瘤药物研发的支持，靶向抗肿瘤药物的研宄取得了 长足的进步。作用于特定靶点的低毒、高效、选择性好的新型抗肿瘤药物已成为目前抗肿瘤 药物研发的主要方向。肿瘤的靶向治疗目的在于通过靶向肿瘤特异性抗原（TSA)或肿瘤相 关抗原（TAA)来杀灭肿瘤细胞，而不影响正常细胞。对于肿瘤的靶向治疗，单克隆抗体和 小分子酪氨酸激酶抑制剂是最为理想的药物，它们分别通过结合细胞表面抗原和细胞内分 子来靶向杀灭肿瘤细胞。蛋白酪氨酸激酶（PTKs)在细胞信号转导过程中发挥着重要的作 用，它将细胞外的信号转导至细胞内，再通过向下游的传导来调控肿瘤细胞的生长、增殖、 分化、以及凋亡等生理活动。 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs)和其它小分子抑制剂都是小分子量的有机化合物，分 子量小于500最佳，不能超过900。TKIs通过靶定信号分子来阻断对于细胞存活必须的重 要通路。酪氨酸激酶抑制剂类的抗肿瘤药物吉非替尼（Gifitinib，Iressa)是由英国阿斯 利康公司开发的一种酪氨酸激酶抑制剂，于2003年在美国批准用于晚期或转移性非小细 胞肺癌。2005年在中国批准上市。在中国的5个临床研宄基地中进行了临床研宄，以评估 吉非替尼片250mg/日在既往接受过化学治疗的非小细胞肺癌患者中的客观缓解率。共有 159名受试者至少服用了一次吉非替尼片250mg。结果表明客观缓解率为27.0% (吉非替 尼说明书， http://baike.soso.com/v8292080.htm)。这说明，该药物的有效率不高。因此 继续寻找高效的酪氨酸激酶抑制剂，具有重要的实际意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供新结构类型的能够抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，以 发掘抗肿瘤作用的候选药物。 本专利技术的化合物能够有效抑制蛋白酪氨酸激酶活性的作用，因而具有潜在的抗肿 瘤活性，可用于抗肿瘤治疗。 本专利技术的第一个方面涉及一种具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质，为具有通式 V的化合物： 其中：X为讽基（-SO2-)或亚讽基（-S0-)成选自氛、1?素 、C fC6的烷基、C「(^的 烷氧基；R选自取代的2-吲哚酮-3-亚甲基或取代的2-萘基。所述通式V的化合物为通 式为％的2-吲哚酮-3-亚甲基苄基（亚）砜类化合物或通式为V 2的2-萘基苄基（亚） 砜类化合物， 其中，X选自讽基（-SO2-)或亚讽基（-S0-)成选自氛、|??素、C「C 6的烷基、C「C6 的烷氧基，优选自氢，或R1在苄基间位或对位，或苄基邻位用氟或溴或C i-C；的烷基取代；化 合物V1中R2选自氢、卤素、C1-Cj^烷基或C 1-CfJ^烷氧基，优选氢或卤素，且优选在吲哚酮 的5位；化合物ν2φ R3选自氢、卤素。 X选自砜基（-SO2-)，R1选自氯、溴、C「(：6的烷基或C「C 6的烷氧基，R2选自氢或卤 素，民优选在吲哚酮的5位；或X选自亚砜基（SO)，R1选自氟，R 2选自氢或卤素，R2优选在 吲哚酮的5位。 所述化合物包括以下中的任何一种：3-((苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((邻氟苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((邻氟苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((间氟苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((间氟苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((对氟苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((对氟苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((邻氯苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((邻氯苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((间氯苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((间氯苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((对氯苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((对氯苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((邻溴苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((邻溴苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((间溴苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((间溴苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((对溴苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((对溴苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((间甲氧基苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲 哚酮；3-((对甲氧基苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((邻甲基苄基亚磺酰基）亚甲 基）-2_吲哚酮；3-((邻甲基苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((间甲基苄基亚磺酰基） 亚甲基）-2-吲哚酮；3-((间甲基苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((对甲基苄基亚磺 酰基）亚甲基）-2_吲哚酮；3-((对甲基苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((苄基亚磺 酰基）亚甲基）-5_溴-2-吲哚酮；3-((苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮；3-(邻氟 苄基亚磺酰基）亚甲基）-5_溴-2-吲哚酮；3-(邻氟苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲 哚酮；3-((间氟苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮；3-((对氟苄基亚磺酰基）亚 甲基）-5_溴-2-吲哚酮；3-((对氟苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮；3-((对氯 苄基磺酰基）亚甲基）-5_溴-2-吲哚酮；3-((间氯苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲 哚酮；3-((对氯苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮；3-((对氯苄基磺酰基）亚甲 基）-5-溴-2-吲哚酮；3-((邻溴苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮；3-((间溴苄基 磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮；3-((对溴苄基亚磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚 酮；3-((对溴苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮；3-((间甲氧基苄基亚磺酰基）亚甲 基）-5-溴-2-吲哚酮；3-((间甲氧基苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮；3-((邻甲基 苄基磺酰基）亚甲基）-5_溴-2-吲哚酮；3-((间甲基苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲 哚酮；3-((对甲基苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮。 本专利技术的第二个方面涉及一种药物组合物，其含有上述化合物、其几何异构体、其 药学上可接受的盐、其水合物或溶剂化合物以及可药用载体或赋形剂的药物组合物。 本专利技术的第三个方面涉及一种制备化合物V1的方法，合成路线见式I. 1和式1. 2， 式L 2,本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质，为具有通式V的化合物：其中：X为砜基(‑SO2‑)或亚砜基(‑SO‑)；R1选自氢、卤素、C1‑C6的烷基、C1‑C6的烷氧基；R选自取代的2‑吲哚酮‑3‑亚甲基或取代的2‑萘基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王林，唐林，陈志武，彭涛，张首国，温晓雪，颜海燕，王刚，刘曙晨，孙云波，李鲁，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11
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