手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法技术

本发明专利技术公开了一种合成手性亚砜类化合物的合成新方法，它以前手性硫醚化合物为原料，在有机溶剂下以手性联二萘酚类化合物与烷氧基钛化合物形成的络合物为催化剂，利用氧化剂对前手性硫醚化合物进行不对称氧化得到相应的手性咪唑亚砜类化合物。其中，所述催化剂的制备方法为：在有机溶剂中手性联二萘酚类化合物和烷氧基钛化合物进行回流反应1～3小时；所述的氧化温度为-20～30℃，所述的氧化时间为4～48小时。本发明专利技术方法反应条件温和，工艺简单，化学纯度和光学纯度高，产物易分离，适合大规模工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种，具体涉及一种抗溃疡活性 化合物。
技术介绍
咪唑亚砜类化合物是一种质子泵抑制剂，通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃 酸分泌，广泛用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病，如胃溃疡，十二指肠溃疡，消化性溃疡 复发、反流性食管炎和佐艾综合征等。 这类化合物存在一个不对称的手性硫原子，因此具有两个光学异构体。通常对映 体具有不同的生物活性和理化性质。经大量临床实验和药物研宄证实，S-奥美拉唑的抑 酸效用明显优于R-奥美拉唑和外消旋奥美拉唑，以其服用量少，毒副作用低的优点，作为 首个手性质子泵抑制剂由阿斯利康公司研发，1999年在瑞典上市，市场份额逐年增长，2009 年销售额近60亿美元，市场前景广阔。 目前外消旋咪唑亚砜类化合物的合成比较成熟，工业化生产主要是通过氧化相应 的硫醚实现的，而光学纯的亚砜类化合物的大规模高效生产仍比较困难，主要制备方法有 以下几种： 1、生物酶法：如专利W09617076和W09617077分别公开了利用微生物选择性氧化 前手性硫醚和选择性还原消旋砜类化合物的方法制备奥美拉唑单一对映体，但是微生物稳 定性差，产物提纯困难，后续处理繁琐，产率较低。 2、利用色谱法拆分：如授权公告号CN100348595C的专利技术专利采用模拟移动床拆 分奥美拉挫，由八根5cm*10cm多糖类纤维素三苯基氨基甲酸醋（TPCC)涂敷型手性固定相 色谱柱串联而成，以乙醇、正己烷、二乙胺的混合物为流动相，拆分了手性药物奥美拉唑，不 同保留值的S-奥美拉唑和R-奥美拉唑被固定相和流动相分别带向进样口两边，从而得到 分离，e.e.值达96%以上，回收率大于95%，年产量82. 5kg，但是这种技术投资高，合成高 效的手性柱较难。 3、包结拆分：利用非共价键体系，使外消旋的一个对映体与手性拆分剂包结形成 稳定的超分子配合物，再通过结晶方法将两个对映体分开。由于主体和客体不发生化学反 应，只存在分子间作用力，所以很容易通过柱层析。溶剂交换和逐级蒸馏等分离。可以循环 利用。如公开号CN1223262A的专利技术专利利用手性联二奈酚类化合物作为包结主体，选择性 与一种构型的苯并咪唑类化合物形成络合物，并结晶，而另一种对映体则留在溶剂中，收率 达88 %，e. e.值100%。但包结主客体分离成本较大。 4、采用不对称氧化的方法：如DE4035455(W092/08716)首次公开了一种将-IH-苯并咪唑分离成单一对映体的方法，该方法采用化学方法在分 子中引入一手性基团，将消旋体奥美拉唑经立体选择性氮代衍生化，使外消旋体产生立体 差异，再通过其它分离纯化方法将引入的手性基团解离，水解后得到单一对映体的亚砜类 手性质子泵抑制剂。W096/02535公开了一种改进的Sharpless不对称氧化法，e. e.值可达 到87%，但收率只有40%。W09702261将从不对称氧化法得到的具有一定e. e.值的粗品在 乙腈、仲丁醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯中重结晶时，消旋体会优先析出，从低e.e.值的粗品提 纯，使e. e.值提高到95%以上，但实际收率只有30%。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种，该方法工艺简 单，反应条件温和，稳定性好，易工业化生产。 本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的： 1、一种，该方法在有机溶剂存在条件下，以 手性联二萘酚类化合物与烷氧基钛化合物形成的络合物为催化剂，以前手性硫醚化合物 为原料，利用氧化剂对前手性硫醚化合物进行不对称氧化得到相应的手性咪唑亚砜类化合 物，其反应方程如下： 其中，R1, R2，R3, &分别独立地选自氢、C ^C6烷基、取代的C ^C6烷基、C「(：6烷氧基、 取代的C1-C6烷氧基，所述取代的C ^C6烷基或者取代的C ^(^烷氧基是指被一个以上的卤素 任意地取代，卤素可选自氟、氯、溴或者碘。 2、上述1提供的，其中，所述手性联二萘酚 类化合物包括（S)-联二萘酚、（R)-联二萘酚、（S)-联萘酚二乙酸酯、（R)-联萘酚二乙酸酯、 (S)-联萘酚二对甲苯磺酸酯、（R)-联萘酚二对甲苯磺酸酯、联二菲酚及其衍生物、（S)-联 萘酚磷酸酯、（R)-联萘酚磷酸酯、（S)-2,2'-二甲氧基-1，Γ -联萘、（R)-2,2'-二甲氧 基-1，r -联萘；所述烷氧基钛化合物包括四乙氧基钛、四异丙氧基钛、四异丁氧基钛。 3、上述1提供的，其中，所述的氧化温度 为-20~30°C，所述的氧化时间为4~48小时；进一步地，氧化温度为0°C~30°C，氧化时 间为4~24小时；更进一步地，氧化温度为10°C~25°C，氧化时间为6~20小时。 4、上述1提供的，其中，所述催化剂的制备 方法为：在有机溶剂中手性联二萘酚类化合物和烷氧基钛化合物进行回流反应1~3小时； 进一步地，为1. 5~2小时。 5、上述1提供的，其中，所述的前手性硫醚 化合物包括2- 巯基]-5-甲氧基-IH-苯并咪 唑、5-二氟甲氧基-2-硫代-IH-苯并咪唑、2-甲基]硫代]-IH-苯并咪唑、2-甲基]巯基]-IH-苯并咪唑；所述氧化剂包括过氧化氢叔丁 醇、双氧水、过氧化氢异丙苯；所述产物咪唑亚砜类化合物包括（S)-奥美拉唑，（R)-奥美拉 唑，（S)-泮托拉唑，（R)-泮托拉唑，（S)-雷贝拉唑，（R)-雷贝拉唑，（S)-兰索拉唑，（R)-兰 索拉唑。 6、上述1提供的，其中，所述的手性联二萘 酚类化合物与烷基钛化合物的摩尔比为〇. 5~12. 6 : 1 ;所述的烷氧基钛化合物和前手 性硫醚化合物的摩尔比为0.09~2 : 1;所述的氧化剂与前手性硫醚化合物的摩尔比为 0· 9 ~4 : 1〇 7、上述6提供的，其中，所述的手性联二萘 酚类化合物与烷基钛化合物的摩尔比为0.5~2 : 1，所述的烷氧基钛化合物和前手性硫醚 化合物的摩尔比为0.2~2 : 1，所述的氧化剂与前手性硫醚化合物的摩尔比为1~3 : 1; 进一步地，所述的手性联二萘酚类化合物与烷基钛化合物的摩尔比为0.5~1 : 1，所述的 烷氧基钛化合物和前手性硫醚化合物的摩尔比为1~2 : 1，所述的氧化剂与前手性硫醚化 合物的摩尔比为2~3 : 1。 8、上述6提供的，其中，所述的手性联二萘 酚类化合物与烷基钛化合物的摩尔比为1~12.5 : 1，所述的烷氧基钛化合物和前手性 硫醚化合物的摩尔比为0. 1~1 : 1，所述的氧化剂与前手性硫醚化合物的摩尔比为2~ 4 : 1;进一步地，所述的手性联二萘酚类化合物与烷基钛化合物的摩尔比为1~2 : 1，所 述的烷氧基钛化合物和前手性硫醚化合物的摩尔比为〇. 2~I : 1，所述的氧化剂与前手性 硫醚化合物的摩尔比为3~4 : 1。 9、上述1提供的，其中，氧化反应结束后用 弱碱调反应液至PH值为8~12,萃取，反应物进入到水相，水相用稀酸调为中性，用有机溶 剂萃取，反应物进入到有机相，有机相经浓缩、溶剂重结晶、干燥得到固体纯品；所述的弱碱 为质量分数10%~30%的氨水，所述的稀酸为质量分数1 %~10%。 10、上述1-9任一项提供的，其中，所述的有 机溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基异丁酮、正己烷、乙醚、异丙醚、丙酮、二氯 甲烧、氯仿。 和现有技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其特征在于：在有机溶剂存在条件下，以手性联二萘酚类化合物与烷氧基钛化合物形成的络合物为催化剂，以前手性硫醚化合物为原料，利用氧化剂对前手性硫醚化合物进行不对称氧化得到相应的手性咪唑亚砜类化合物，其反应方程如下：其中，R1，R2，R3，R4分别独立地选自氢、C1‑C6烷基、取代的C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、取代的C1‑C6烷氧基，所述取代的C1‑C6烷基或者取代的C1‑C6烷氧基是指被一个以上的卤素任意地取代，卤素可选自氟、氯、溴或者碘。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘力萍，朱正航，徐强，李维思，周颖，邢光才，
申请(专利权)人：江苏中邦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32