一种新型苯并咪唑‑嘧啶胺衍生物、及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种氘代苯并咪唑‑嘧啶胺衍生物，其为式(I)

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于杂环药物领域，特别涉及一种新型的苯并咪唑-嘧啶胺衍生物及其应 用。
技术介绍
目前，美国女性乳腺癌的发病率及死亡率别居于第2及第3位；而在我国，乳腺癌 为女性发病率第1，死亡率第4的恶性肿瘤，而且其发病率逐年升高，据估计，中国城市乳腺 癌的发病率在2015年将达到53. 87/10万，农村发病率将达到40. 14/10万，即2015年，中 国乳腺癌的预计新发病例数为56万-75万，这是一个巨大的数量，也意味着需要更多、更有 效的治疗药物用于乳腺癌的治疗。 随着对乳腺癌研宄的深入，根据乳腺癌三种特异性受体的表达情况（ER、PR、 HER2)，目前乳腺癌分别三种不同的类型，g卩：Luminal型（ER和/或PR阳性，HER2阴性）， HER2阳性乳腺癌（HER2阳性，ER及PR阴性），"基底细胞型乳腺癌"（ER、PR、HER2受体均为 阴性），其中Luminal型乳腺癌最为常见，约占所有乳腺癌的50% -60%。相比另外2个类 型的乳腺癌，Luminal型乳腺癌的生长速度相对较慢，其侵袭性相对较低，短期预后最好，但 相比其他类型的乳腺癌，其长期生存并无优势。Luminal型乳腺癌的内科治疗包括化疗、内 分泌治疗及靶向治疗。相比化疗，靶向治疗由于其特异性更强，毒性更小，受到了越来越多 的重视，也越来越为患者所接受，但是，相比HER2阳性的乳腺癌，Luminal型乳腺癌的靶向 治疗手段较少，目前仅有雷帕霉素抑制剂伊维莫司用于联合依西美坦用于内分泌治疗失败 的Luminial型晚期乳腺癌的治疗，因此，研宄Luminal型乳腺癌的祀向治疗的新药显得非 常迫切。 LY28352Il 其结构式为：是一种细胞周期激酶 抑制剂（cyclin-dependent kinase)，主要针对⑶K4/6,可通过抑制视网膜母细胞瘤蛋白 (Retinoblastoma，RB)的磷酸化，保持RB蛋白的活性，阻滞细胞周期由Gl-S期的转换，起 到抑制肿瘤细胞增殖的作用，该药在Luminal型的乳腺癌患者中观察到了良好的疗效。但 是，由于其毒性，如血液学毒性的发生率较高（白细胞、中性粒细胞及血小板下降，贫血）， 以及腹泻、恶心、呕吐及疲劳，其中约30%的患者发生III度中性粒细胞下降，8%的患者发 生III度腹泻及疲劳。因此，有必要通过优化LY2835219的分子结构，以减小药物的毒性， 提高药物的耐受性。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一类新型的具有细胞周期激酶抑制活性和更好药效学性能的化 合物及其应用。 第一方面，本专利技术提供了一种氘代苯并咪唑-嘧啶胺衍生物，其为式（I)所示化合 物或其药学上可接受的盐、单晶或多晶型物，KXJ其中，Rp R2、R3、R4、R5、R6、R 7、R8、R9、R1(l、Rn、R 12、R13、R14、R15、R16各自独立地为氢或 氘，且总共至少含有I个氘。 优选地，本专利技术提供的化合物或其药学上可接受的盐、单晶或多晶型物，其特征在 于，R1' R2、R3、R4、R5、R6、R 7、R8、R9、R1(l、Rn、R 12、R13、R14、R15、R16中总共有 2 个~16 个氘。 toon] 优选地，本专利技术提供的化合物或其药学上可接受的盐、单晶或多晶型物，其特征在 于，Rp R2、R3、R4、R5均为氣，且 R6、R7、R8、R9、R1(l、R n、R12、R13、R14、R15、R 16均为氢，具体为式 (11) 所示化合物： 进一步优选地，本专利技术提供的化合物或其药学上可接受的盐、单晶或多晶型物，其 中，所述药学上可接受的盐为所述化合物与无机酸或有机酸形成的盐。所述无机酸选自 以下一种或多种：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、二硫化氢；所述有机酸选自以下一种 或多种：对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、酒石氢酸、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、葡萄 糖酸、葡萄糖醒酸、甲酸、乙酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳 酸、柠檬酸、苯甲酸、苹果酸。 更进一步优选甲磺酸，即使用本专利技术提供的如式（I)所示化合物与甲磺酸形成 盐，具体为式（III)所示化合物： 更进一步优选地，本专利技术提供的化合物或其药学上可接受的盐、单晶或多晶型物， 其中，所述药学上可接受的盐为式（Π )所示化合物与甲磺酸形成的盐，具体为式（IV)所示 化合物： 第二方面，本专利技术提供了上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、单晶或多晶 型物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中，所述癌症选自：卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠 癌、乳腺癌、膜腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋已瘤、非霍奇金 淋已瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃肠道问质瘤（GIST)、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、 间变性大细胞淋已瘤、急性髓细胞白血病（AML)、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、间皮瘤；优选为 为乳腺癌。 第三方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其特征在于，包括上述任一种化合物或 其药学上可接受的盐、单晶或多晶型物和药学上可接受的载体或赋形剂，例如药学上可接 受的辅料等。该药物组合物还可以包括上述任一种化合物的结晶水合物、溶剂合物甚至药 物前药。 本专利技术所述药物组合物可以是以任何可接受的口服剂型进行口服给药，其中包括 但并不限于：胶囊、片剂、水制悬浮液或溶液。 本专利技术所述药物组合物，若其口服剂型选择为片剂，优选的是活性组分为晶体。本 专利技术所述药物组合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。 体外实验结果证实，本专利技术提供的氘代苯并咪唑-嘧啶胺衍生物甲磺酸盐与 LY2835219甲磺酸盐的体外生物活性相当；药代动力学实验证实本专利技术提供的氘代苯并咪 唑-嘧啶胺衍生物增加了药物的半衰期，延长药物在人体内滞留的时间，同时提高血液中 药物的浓度，从而达到更好的疗效；且其在体内更加稳定，减少了其在肠道内壁和在肝脏中 的首过代谢，减小了药物的不良代谢，可降低药物毒性和其他副作用。 除非其他方面表明，本专利技术提供的如式（I)、（II)、（III)、（IV)所示氘代苯并咪 唑-嘧啶胺衍生物及其所有药学上可接受的盐、结晶水合物、溶剂合物、药物前药、单晶或 多晶型物都属于本专利技术的范围。 本专利技术制备如式（I)、（II)、（III)、（IV)所示氘代苯并咪唑-嘧啶胺衍生物及其 药学上可接受的盐、结晶水合物、溶剂合物、药物前药、单晶或多晶型物中所用到的各个化 合物可以按照本专利技术提供的制备方法制备获得，但不限于本专利技术提供的制备方法。【具体实施方式】 本专利技术人经过研宄，发现一种新型的苯并咪唑-嘧啶胺衍生物及其药学上可接受 的盐与LY2835219相比，具有明显更优异的药物动力学和/或药效学性能，因此更适合作为 抑制细胞周期激酶的化合物，进而更适用制备治疗癌症以及相关疾病的药物。 第一方面，本专利技术提供了一种氘代苯并咪唑-嘧啶胺衍生物，其为式（I)所示化合 物或其药学上可接受的盐、单晶或多晶型物， 其中，Rp R2、R3、R4、R5、R6、R 7、R8、R9、R1(l、Rn、R 12、R13、R14、R15、R16各自独立地为氢或 氘，且总共至少含有I个氘。 在一个优选实施例中，本专利技术提供的化合物或其药学上可接受的盐、单晶或多晶 型物，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)所示化合物：或其药学上可接受的盐、单晶或多晶型物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16各自独立地为氢或氘，且总共至少含有1个氘。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：彭快，
申请(专利权)人：彭快，
类型：发明
国别省市：江苏;32