本发明专利技术涉及蓝萼甲素衍生物及其药学上可接受的盐的剂型，蓝萼甲素衍生物盐作为主料和若干附加剂制成剂型，所述剂型包括以下一种或几种：注射剂、固体制剂、外用制剂、栓剂、气雾剂。本发明专利技术的蓝萼甲素衍生物及其盐的组合物各种剂型具有很好的水溶性，将其应用到药物中，口服生物利用度好。通过本发明专利技术的蓝萼甲素衍生物及其盐的组合物可以开发若干种剂型，可以应用于抗自身免疫和抗肿瘤药物开发领域中，有望填补系统性红斑狼疮、银屑病和三阴乳腺癌的药物空白。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学医药领域，尤其是蓝萼甲素衍生物，具体涉及蓝萼甲素衍生物及 其药学上可接受的盐的剂型。
技术介绍
蓝萼甲素，其结构如式I所示，又名王枣子乙素，是从唇形科植物蓝萼香茶菜的地 上全草中提取得到的，化学名为Kaur-16-ene-3, 15-dione，（7a，14R)-，分子式：C2QH2804,分 子量332. 43。蓝萼甲素其结构与冬凌草甲素类似，属于对映-贝壳杉烷类二萜，且结构中也 具有类似冬凌草甲素的抗肿瘤药效基团a，0-不饱和环戊酮结构单元。 已公开的文献中表明，其对多种人癌瘤细胞株（CE-1、U87、A549、MCF-7、Hela、 K562、H印G2、NCI-H460、KB、JEG-3、K562、HL-60等具有显著的抑制增殖作用，特别对非激 素依赖性前列腺癌（DU-145)、直肠癌（Lovo)细胞最为敏感，抗瘤谱广；能抑制Lewis肺癌、 S180实体型以及HCA实体型等实体瘤的生长，明显增加荷腹水型S180腹水型和荷HCA腹水 型小鼠的生命延长率，其抗肿瘤的强弱呈剂量依赖关系。另外，作为一种抗自身免疫性疾病药物，蓝萼甲素在系统性红斑狼疮和银肩病等 病症的治疗中也取得突破性进展，获得良好的疗效。从香茶菜中获得的蓝萼甲素除了在抗 癌、抗菌、保肝以及心血管的作用，还在自身免疫抑制方面具有活性作用。 但是，蓝萼甲素极性小，水溶性差，不适合直接作为药物给药；因此在保留药效基 团a，0-不饱和环戊酮的前提下，对其环外双键进行结构修饰，合成抗自身免疫和抗肿瘤 药效更强的衍生物，是一条解决其作为药物存在的缺陷的有效途径。 蓝萼甲素衍生物（其结构如式II所示）及其盐，其结构如式II所示，其与蓝萼甲素 相比水溶性较好，并且其与与蓝萼甲素相当的抗自身免疫和抗肿瘤瘤活性，因此，以蓝萼甲 素衍生物盐为活性化合物，将其进一步开发成新的化学治疗抗自身免疫和抗肿瘤的制剂。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术提供了多种蓝萼甲素衍生物及其药学上可接受的盐 的剂型，以及制备剂型的方法，填补系统性红斑狼疮、银肩病和三阴乳腺癌的药物空白。 为达到上述目的，本专利技术的技术方案如下： 蓝萼甲素衍生物及其药学上可接受的盐的剂型，蓝萼甲素衍生物及其药学上可接 受的盐作为主要活性成分和若干赋型剂制成剂型，所述剂型包括以下一种或几种：注射剂、 固体制剂、外用制剂、栓剂、气雾剂。 在本专利技术的一个较佳实施例中，进一步包括，按质量百分比计，所述注射剂的配方 包括：2~35%的蓝萼甲素衍生物及其药学上可接受的盐，0. 001~20%的渗透压调节剂， 0.001~10%的pH调节剂，0.001~70 %的抗氧剂，0.001~30 %的冻干保护剂，余量为注 射用水。 在本专利技术的一个较佳实施例中，进一步包括，所述蓝萼甲素衍生物药学上可接受 的盐是将蓝萼甲素衍生物溶于有机溶剂中形成溶液，然后与酸进行成盐反应，控制溶液PH 值，得到蓝萼甲素衍生物盐，酸包括无机酸和有机酸，所述无机酸包括以下酸中的任意一 种：次碘酸、次氯酸、次溴酸、碘酸、高氯酸、过二硫酸、过二碳酸、过碳酸、焦磷酸、焦硫酸、焦 亚硫酸、连四硫酸、磷酸、硫代硫酸、硫酸、氯酸、偏磷酸、氢碘酸、氢叠氮酸、氢氟酸、氢硫酸、 氢氯酸、氢溴酸、四硼酸、碳酸、硝酸、溴酸、亚硫酸、亚磷酸、亚氯酸、盐酸、亚硝酸、原磷酸、 原硫酸、原碳酸；所述有机酸包括以下酸中的任意一种：酒石酸、草酸、苹果酸、枸橼酸、抗 坏血酸、苯甲酸、水杨酸、咖啡酸、乳酸、山梨酸、延胡索酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、乙二酸、丁二 酸、丙酮酸、a-酮丁二酸、苯磺酸、乙磺酸、树脂酸、三氟乙酸、马来酸、四磺酸、甲磺酸、富马 酸、氨基酸。 在本专利技术的一个较佳实施例中，进一步包括，所述渗透压调节剂为药学上可接受 的渗透压调节剂，其包括以下一种或几种：枸橼酸、枸橼酸盐、醋酸盐、甘露醇、乳糖、山梨 醇、葡萄糖、氯化钠，所述渗透压调节剂调节渗透压至渗透压摩尔浓度为100~500m0sm〇l/ kg〇 在本专利技术的一个较佳实施例中，进一步包括，所述pH调节剂为药学上可接受的pH 调节剂，其包括以下一种或几种：盐酸、枸椽酸、枸椽酸钠、氢氧化钠、酒石酸、酒石酸钠、磷 酸氢二钠、磷酸二氢钠、氨丁三醇，通过所述PH调节剂调节pH至3~10。 在本专利技术的一个较佳实施例中，进一步包括，所述抗氧剂为药学上可接受的抗氧 剂，所述抗氧剂包括以下一种或几种：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、 硫脲、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、乙二胺四乙酸二钠及其盐；所述冻干保护剂为药 学上可接受的冻干保护剂，其包括以下一种或几种：葡萄糖、甘露醇、乳糖、葡聚糖、蔗糖、右 旋糖酐、甘氨酸、聚维酮、麦芽糖。 在本专利技术的一个较佳实施例中，进一步包括，所述注射剂包括以下中的一种或几 种：注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液，所述注射剂应用于皮下注射、肌内注射、静脉 注射、静脉滴注。 在本专利技术的一个较佳实施例中，进一步包括，所述注射液为溶液型、乳状液型或混 悬型注射液。 在本专利技术的一个较佳实施例中，进一步包括，，制备注射剂的方法为：按注射剂配 方备料，溶解或混合均匀，调节PH至4~6,再加溶剂定容，无菌过滤，包装，即得。 在本专利技术的一个较佳实施例中，进一步包括，所述的pH为4. 5~5. 5,包装过程中 包括药学上可接受的净化后的填充气体，所述填充气体包括以下中的一种或几种：二氧化 碳、氮气、氦气。 在本专利技术的一个较佳实施例中，进一步包括，按质量百分比计，所述固体制剂的配 方包括：2~35%的蓝萼甲素衍生物及其药学上可接受的盐，30~90%的稀释剂，5~30% 的粘合剂，〇. 2~2%的稳定剂，2~15%的崩解剂，0. 25~0. 5%的润滑剂，0. 25~0. 5% 的助流剂，0. 025~0. 050 %的着色剂。 在本专利技术的一个较佳实施例中，进一步包括，所述稀释剂包括以下中的一种或几 种：微晶纤维素、乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、硫酸钙、磷酸氢钙、预胶化淀粉；所述粘合剂 包括以下中的一种或几种：羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素；所述稳定剂包 括以下中的一种或几种：硅酸铝镁、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、碳酸氢钠；所述崩解剂包括 以下中的一种或几种：低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羧甲基淀 粉钠、交联聚维酮、淀粉；所述润滑剂包括以下中的一种或几种：硬脂酸镁、滑石粉、氢化蓖 麻油；所述助流剂包括以下中的一种或几种：二氧化硅、滑石粉、玉米淀粉；所述着色剂包 括以下中的一种或几种：日落黄、药用氧化铁红、枸橼黄。 在本专利技术的一个较佳实施例中，进一步包括，所述固体制剂包括以下一种或几种 剂型：散剂、颗粒剂、普通片、咀嚼片、分散片、口崩片、口含片、泡腾片、胶囊、软胶囊、缓释 片、缓释胶、滴丸。 在本专利技术的一个较佳实施例中，进一步包括，制备固体制剂的方法为：按照固体制 剂所述配方称取各组分，过筛，混合均匀，制成颗粒或分装胶囊或者压片，即得。 在本专利技术的一个较佳实施例中，进一步包括，所述外用制剂包括软膏剂、凝胶剂、 巴布剂、洗剂、搽剂、膜剂和涂膜剂为适应于皮肤局部给药的剂型。 在本专利技术的一个较佳实施例中，进一步包括，按质量百分比计，所述外用本文档来自技高网...
【技术保护点】
蓝萼甲素衍生物及其药学上可接受的盐的剂型，其特征在于，蓝萼甲素衍生物及其药学上可接受的盐作为主要活性成分和若干赋型剂制成剂型，所述剂型包括以下一种或几种：注射剂、固体制剂、外用制剂、栓剂、气雾剂。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李云森，陈子珺，邓世平，冯海梅，刘乾，李勇，陈祥，魏中元，
申请(专利权)人：苏州沪云肿瘤研究中心股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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