新型吡唑衍生物制造技术

本发明专利技术提供阿尔茨海默病的新型治疗方法。下述通式(I)表示的化合物或其盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型化合物及利用该化合物的Tau蛋白质（以下，也称为Tau蛋白） 凝聚抑制剂、分泌酶抑制剂、β淀粉样蛋白质（以下，也称为Αβ)凝聚抑制剂、以及用 于预防或治疗痴呆症、阿尔茨海默病等疾病的的新型吡唑衍生物和含有该衍生物的药物组 合物。
技术介绍
老年痴呆随着近年来高龄化社会的快速到来而在医学上、社会上成为严重的问 题，渴望有效的抗认知症药。关于阿尔茨海默病，虽然进行了非常多的研宄，但尚未阐明其 病因。作为阿尔茨海默病治疗药，正在使用乙酰胆碱酯酶抑制药多奈哌齐（注册商标7 y 七7。卜）、加兰他敏（U S二一;P )、卡巴拉汀（彳夕七口 y / y只只夕7于）、NMDA受体拮 抗药美金刚盐酸盐（乂 Y y -）等，虽然作为对症疗法均有用，但不是根本治疗药。 作为阿尔茨海默病的原因，认为在于Αβ的凝聚和Tau蛋白的凝聚等。因此，可以 考虑将抑制这些蛋白质的凝聚的物质作为阿尔茨海默病的根本治疗药。 Yang等人报道了姜黄素具有Αβ凝聚抑制作用、凝聚Αβ分解作用等（非专利文 献1)。另外，本专利技术人已弄清了 ：姜黄素、其衍生物具有抑制参与Αβ的生成的分泌酶的作 用（专利文献1、专利文献2)。此外，Narlawar等人合成了将姜黄素的1，3-二羰基部分取 代为吡唑环的衍生物，并报道了这些化合物具有Tau蛋白凝聚抑制作用（非专利文献2)。 现有技术文献 专利文献 专利文献I :W02008/066151号公报 专利文献2 :W02009/145219号公报 非专利文献 非专利文献 I :Fusheng Yang et al.，J. Biol. Chem. 2005, Feb 18 ; 280(7)5892-5901 非专利文献 2 :Rajeshwar Narlawar et al.，Chem Med Chem 2008, 3, 165-172
技术实现思路
专利技术所要解决的问题 如上述文献所述，姜黄素的衍生物可以作为阿尔茨海默病的根本治疗药的有力的 候补。在这样的技术背景下，本专利技术的目的在于提供阿尔茨海默病的新型治疗方法。 用于解决问题的方法 本专利技术人成功地创制了基于与公知的化合物不同的技术构思的新型化合物，并发 现了该化合物具有优良的药理活性，进一步反复进行了研宄，从而完成了本专利技术。 即，本专利技术人为了解决上述问题而反复进行了深入研宄，结果，成功地合成了将姜 黄素的1，3-二羰基部分取代为吡唑环并将两端的4-羟基-3-甲氧基苯基中的至少一个取 代为其他取代基的衍生物，并发现了该新型化合物具有强的Tau蛋白凝聚抑制作用。另外 发现，该衍生物的脑内转移性高，该衍生物具有β分泌酶抑制作用、Αβ凝聚抑制作用。 在此，将姜黄素的1，3-二羰基部分取代为吡唑环的姜黄素衍生物记载于非专利 文献2等中。另外，将姜黄素的两端的4-羟基-3-甲氧基苯基中的至少一个取代为其他取 代基的衍生物记载于专利文献1和2等中。但是，具有吡唑环并且将两端的4-羟基-3-甲 氧基苯基中的至少一个取代为其他取代基的本专利技术的衍生物是与公知文献中公开的化合 物不类似的具有本专利技术所特有的化学结构的新型化合物。 另外，姜黄素的衍生物具有Tau蛋白凝聚抑制作用记载于非专利文献2中。但是， 该文献中，在吡唑环的1位氮上导入有各种基团，各衍生物的Tau蛋白凝聚抑制作用由于该 导入的基团而显著发生变化。另一方面，未对两端的苯环进行修饰，合成的衍生物均与姜黄 素同样具有4-羟基-3-甲氧基苯基。由此，阅读非专利文献2的本领域技术人员会认为吡 唑环的导入基团对Tau蛋白凝聚抑制作用发挥重要的作用，相反，两端的4-羟基-3-甲氧 基苯基与Tau蛋白凝聚抑制作用没有关系，从而不会考虑要将该4-羟基-3-甲氧基苯基取 代为其他取代基。 即，本专利技术涉及以下的专利技术。 下述通式（I)表示的化合物或其盐， [式中， R1表示氢原子、卤素原子、羟基、硝基、氨基、氰基、可以具有一个以上的取代基的 CV6烷基、可以具有一个以上的取代基的C η烷氧基、可以具有一个以上的取代基的单-或 二-Cp6烷基氨基、可以具有一个以上的取代基的C η烷基硫基、可以具有一个以上的取代 基的Cp6烷基磺酰基、可以具有一个以上的取代基的C η酰基、可以具有一个以上的取代基 的CV6酰基氨基、可以具有一个以上的取代基的C2_ 6烯基、可以具有一个以上的取代基的 C2_6烯基氧基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-C2_ 6烯基氨基、可以具有一个以上的 取代基的C2_6烯基硫基、或可以具有一个以上的取代基的氨甲酰基， R2表示由下述通式（II)表示的基团， (式中， m和η各自表不整数0或I，A表不-〇-、-NH-、-S-、-SO-或-SO2-，Y表不Ck亚烧 基、C2_6亚條基或C 2_6亚炔基，R 3表不可以具有一个以上的取代基的含氣杂环基、可以具有 一个以上的取代基的Cp6烷氧基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-CV 6烷基氨基、可 以具有一个以上的取代基的单-或二-c2_6烯基氨基或可以具有一个以上的取代基的氨甲 酰基）， R1和R2可以与苯环成为一体而形成环，Ar表示可以具有一个以上的取代基的碳环 基或杂环基]。 如上述所述的化合物或其盐，其特征在于，m为1，A为-0-。 如上述所述的化合物或其盐，其特征在于，R2为吗啉基甲氧基、吗啉基乙 氧基、吡啶基甲氧基、吡啶基乙氧基、2-吡咯烷基乙氧基、2-哌啶基乙氧基、2- (4-(取代）哌 嗪基）乙氧基或2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基）乙氧基。 如上述所述的化合物或其盐，其特征在于，R2为吗啉基乙氧基。 如上述所述的化合物或其盐，其特征在于，R2为吗啉基甲基、（4_(取代） 哌嗪基）甲基、（1，1_二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基）甲基、哌啶基甲基、吡咯烷基甲基、2-吗 啉基乙基、2-(4-(取代）哌嗪基）乙基、2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基）乙基、2-哌 啶基乙基、2-吡咯烷基乙基或2-吗啉基乙磺酰基。 如上述所述的化合物或其盐，其特征在于，R2为4_(取代）哌嗪基、4_(取 代）-1，4-二氮杂环庚基，其中，不包含Ar为可以具有取代基的碳环的情况。 如上述~中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，Ar为可以具有 一个以上的取代基的、具有苯骨架的双环型基团。 如上述所述的化合物或其盐，其特征在于，上述具有苯骨架的双环型基 团为1，3-苯并二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二氧杂环己烷-5-基、1，4-苯并二氧杂环己 烧 _6-基、1，4-苯并二氧杂环己^條_2-基、陸琳基或Π 引噪基。 如上述~中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，Ar为可以具有 一个以上的取代基的苯基、可以具有一个以上的取代基的吡咯基、可以具有一个以上的取 代基的吡啶基、可以具有一个以上的取代基的吡唑基、可以具有一个以上的取代基的咪唑 基或可以具有一个以上的取代基的呋喃基。 如上述所述的化合物或其盐，其特征在于，Ar为可以具有一个以上的取 代基的吡咯基、可以具有一个以上的取代基的吡啶基、可以具有一个以上的取代基的吡唑 基、可以具有一个以上的取代基的咪唑基或可以具有一个以上的取代基的呋喃基。 如上述所述的化合物或其盐，其特征在于本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述通式(I)表示的化合物或其盐，式(I)中，R1表示氢原子、卤素原子、羟基、硝基、氨基、氰基、可以具有一个以上的取代基的C1‑6烷基、可以具有一个以上的取代基的C1‑6烷氧基、可以具有一个以上的取代基的单‑或二‑C1‑6烷基氨基、可以具有一个以上的取代基的C1‑6烷基硫基、可以具有一个以上的取代基的C1‑6烷基磺酰基、可以具有一个以上的取代基的C1‑6酰基、可以具有一个以上的取代基的C1‑6酰基氨基、可以具有一个以上的取代基的C2‑6烯基、可以具有一个以上的取代基的C2‑6烯基氧基、可以具有一个以上的取代基的单‑或二‑C2‑6烯基氨基、可以具有一个以上的取代基的C2‑6烯基硫基或可以具有一个以上的取代基的氨甲酰基，R2表示由下述通式(II)表示的基团，式(II)中，m和n各自表示整数0或1，A表示‑O‑、‑NH‑、‑S‑、‑SO‑或‑SO2‑，Y表示C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基或C2‑6亚炔基，R3表示可以具有一个以上的取代基的含氮杂环基、可以具有一个以上的取代基的C1‑6烷氧基、可以具有一个以上的取代基的单‑或二‑C1‑6烷基氨基、可以具有一个以上的取代基的单‑或二‑C2‑6烯基氨基或可以具有一个以上的取代基的氨甲酰基，R1和R2可以与苯环成为一体而形成环，Ar表示可以具有一个以上的取代基的碳环基或杂环基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：杉本八郎，奥田充显，中山真一，井上善一，坂田要子，藤田有纪，时实梨衣，
申请(专利权)人：绿色科技株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP