含盐酸依福地平的混悬液及其固体制剂和制备方法技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，确切地说是含盐酸依福地平的混悬液及其固体制剂和制备方法。具体涉及含盐酸依福地平的混悬液及其固体制剂和通过湿法介质研磨工艺制备该制剂的方法。所述的混悬液，包括药物、稳定剂、十二烷基硫酸钠、pH调节剂和纯化水，各组分的重量百分含量如下：药物含量占总量的11.4%~33.0%，稳定剂占0.86%~4.13%，十二烷基硫酸钠为0.08%~0.81%，pH调节剂为0.5%~5.0%，水余量。本发明专利技术的混悬液可以进一步制备成喷干粉、肠溶颗粒等。本发明专利技术的处方溶出快，且制备工艺简单，适应工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

： 本专利技术涉及医药
，确切地说是含盐酸依福地平的混悬液及其固体制剂和 制备方法。具体涉及含盐酸依福地平的混悬液及其固体制剂和通过湿法介质研磨工艺制备 该制剂的方法。
技术介绍
： 盐酸依福地平(商品名：Landel)为日本日产化学工业股份公司研发的双重钙通道 阻滞药，用于治疗原发性、肾性高血压和高血压合并II型糖尿病。该药属BCSII类药物，即 溶解度低，膜通透性高。目前，市售制剂采用有机溶剂（乙醇和二氯甲烷)挥发法制备其固体 分散体来提高其口服生物利用度，但该工艺不仅对工厂的硬件设施和人员素质要求很高， 环境负担大等缺点难于在我国生产，而且生产中使用了有机溶剂，安全性低，同时要严格控 制有机溶剂的残留。因此，有待于开发一种处方简单的、制备环境友好的方法以克服现有技 术中存在的缺陷。
技术实现思路
： 本专利技术所要解决的技术问题是提供一种含有盐酸依福地平的混悬液及其固体制 剂。 本专利技术还提供了一种新的制备盐酸依福地平的混悬液及其固体制剂的方法。 本专利技术的含有盐酸依福地平的混悬液，包括药物、稳定剂、十二烷基硫酸钠、pH调 节剂和纯化水。 所述稳定剂为不同种类的高分子材料，优选：普郎尼克F68、普郎尼克F127或聚维 酮 K30。 其中各组分的重量百分含量如下：药物含量占总量的11. 4%~33. 0%，稳定剂占 0. 86%~4. 13%，十二烷基硫酸钠为0. 08%~0. 81%，pH调节剂为0. 5%~5. 0%，水余量。 作为优选，药物占总量的13. 4%~26. 8%，更优选为15. 7%~16. 1%。 稳定剂优选1. 0%~2. 68%，更优选为1. 17%~2. 0%。 稳定剂为聚维酮K30时，占总量的1. 0%~4. 13% ;稳定剂为普良尼克F68时，占重 量的1. 56%~3. 22% ;稳定剂为普良尼克F127时，占总量的1. 6%~3. 18%。 十二烷基硫酸钠优选0? 08%~0? 81%，更优选0? 14%~0? 34%，最优选0? 17%~ 0? 29%。 由于在研磨过程中药物为会释放出盐酸导致研磨液pH值过低，对循环式纳米研 磨机中钢制部分具有很强的腐蚀性。本专利技术中优选L-精氨酸作为pH调节剂，其百分含量 为优选0. 5%~5. 0%，更优选为1. 2%~4. 0%，最优选为1. 7%~2. 4%。L-精氨酸不但可调 节研磨液的pH值，可防止药物分子中伯胺与丙烯酸共聚物（1:1)中的羧酸发生作用，导致 药物溶出变慢。具有良好的溶解辅助作用。其余为纯化水。 本专利技术的混悬液通过如下方法制备： 采用二种湿法介质研磨机制备纳米/微米级别的含药物混悬液。第一种，采用行 星式研磨机（PM型号：南京驰顺科技发展有限公司），其工艺如下：将盐酸依福地平原料药， 含稳定剂、十二烷基硫酸钠、pH调节剂的水溶液混合后，倒入ZrO 2球磨罐（IOOmL)中，加入 150g ZrO2研磨珠(直径0. 4mm~0. 6mm)，盖上密封盖后，装入行星式球磨机，设置仪器参数， 运行lOmin，停机3min，转速35s-1，运行方式为正反交替运行，研磨3h后过100目筛，用25mL 纯化水润洗3次后，得药物混悬液；第二种，采用循环式介质研磨机，其工艺如下：将500g 的ZrO 2研磨珠（粒径0? 4mm~0? 6mm)缓慢加入介质研磨机（Mini-Easy nano-fine mill ; 北京瑞驰拓维科技有限公司）中，开启仪器，倒入含药、稳定剂、十二烷基硫酸钠、pH调节剂 的混悬液设置机器频率为2000~3000Hz，研磨时间为20min~45min，用250mL纯化水润 洗研磨珠3次，得到含药物混悬液。 4.上述药物混悬液可通过喷干工艺除去水分，得到药物喷干粉。但在喷干过程中 药物晶体易聚集，可选用适宜的载体辅料作为稀释剂混合，喷干，得药物与稀释剂的共沉淀 物。在传统的辅料中，作为常用的小分子稀释剂有甘露醇，乳糖和蔗糖等。但由于乳糖与PH 调节剂中的L-精氨酸(氨基酸的一种)有配伍禁忌，盐酸会导致蔗糖降解。因此，在本专利技术 中稀释剂优选甘露醇。还可以用高分子材料作为稀释剂，优选丙烯酸共聚物，丙烯酸共聚物 可选用已上市的商品如其水分散体（Eudragit L-30D-55)或其喷干粉（Eudragit L-100-55 或L100)，用时混悬。虽然某些水溶性高分子材料如聚维酮K30对难溶性药物具有更好地增 溶作用，但药物与高分子水溶液混合会形成药物的过饱和溶液，不稳定，易聚集沉淀，并不 适用喷干工艺。而丙烯酸共聚物为肠溶性高分子材料，在弱酸性条件下，丙烯酸共聚物与药 物均以固态形式分散在水中。这是高分子材料对药物无增溶作用，稳定性好，满足喷干工艺 的要求。在模拟肠液条件（PH6. 5~6. 8)下高分子材料迅速溶解，由于分子形态下易形成 胶束，高分子胶束对药物产生增溶作用，可进一步加速药物的溶出速率。上述喷干粉处方中 盐酸依福地平混悬液占20%~57. 4%，稀释剂占总量的42. 6%~80. 0%。具体地优选包含盐 酸依福地平、稳定剂、十二烷基硫酸钠、稀释剂和L-精氨酸的组方。其中盐酸依福地平占重 量的14. 8%~44. 4%，较好为16. 0%~30. 8%，更好为22. 0%~24. 4%。稳定剂用量范围占总 量的1. 11%~4. 75%，较好为1. 2%~3. 19%，更好为1. 65%~2. 59%。十二烷基硫酸钠用量 范围占重量的0. 11%~1. 19%，较好为0. 24%~1. 06%，更好为0. 37%~0. 72%。稀释剂用量 范围占重量的42. 6%~80. 0%，较好为51. 7%~73. 2%，更好为58%~65. 9%。L-精氨酸用 量范围占重量的〇. 12%~12. 75%，较好为3. 54%~10. 34%，更好为4. 62%~6. 84%。其中， 当稀释剂为甘露醇时，占总量的44. 4%~80. 0% ;稀释剂为甲基丙烯酸-乙基丙烯酸（I: 1) 共聚物时，占总量的42. 6%~74. 1%。 即将上述所制备的药物混悬液，与含固体载体水溶液如甘露醇、或肠溶性高分子 的水分散体均匀混合后，得到含1%的药物混悬液的组合物。通过喷雾干燥工艺，去除水分， 得到含药与水溶性载体的固态粉末。喷干工艺条件如下：在入口温度分别为90°C (丙烯酸 共聚物的喷干物)、ll〇°C (甘露醇喷干物)，风量0.65m3/min，雾化压力为0. 2mPa，流速为 1.0 mT,/min 〇将h.沭研磨后药物混悬液，与含固体载体水溶液如甘露醇、或肠溶件高分子的水 分散体均匀混合后，得到含1. 8%的药物混悬液的组合物。通过流化床底喷上药（自制流化 床，枪头直径：1. 6mm ;流化筒底部直径：10cm，顶部直径25cm，高80cm)，将药物与固体载体 混合物包衣在球形微晶纤维素丸芯上，得含药微丸。或将药物与固体载体水溶液混合物包 衣在非球形微晶纤维素颗粒上，得含药颗粒。其工艺如下：进口温度：38±4°C (药物与丙烯 酸共聚物共混物);55±5°C(药物与甘露醇共混物)雾化压力：0.1 MPa ;喷液速度：2mL/min~ 4mL/min ;风频空气流量：24Hz~48本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含盐酸依福地平的混悬液，其特征在于，包括盐酸依福地平、稳定剂、十二烷基硫酸钠、pH调节剂和纯化水，按重量百分比计算，药物占总量11.4%%～33%、稳定剂占0.86% ～ 4.13%、十二烷基硫酸钠占0.08% ～0.81%，pH调节剂占0.5% ～ 5.0%，其余为纯化水。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：朴洪宇，邹梅娟，张雪竹，候延婷，卓秋琪，王博，崔福德，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21