本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及式（Ⅱ）、（Ⅲ）所示的作为酪氨酸激酶抑制剂的光学异构体及其药学上可接受的盐。本发明专利技术还涉及所述光学异构体的制备方法，含有所述光学异构体的药物制剂，以及所述光学异构体在制备用于预防和/或治疗B细胞相关的血癌(例如B细胞慢性淋巴细胞癌、非霍奇金淋巴瘤等)，炎性以及自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等)中起着重要作用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，具体涉及作为酪氨酸激酶抑制剂的光学异构体及其药 学上可接受的盐，所述异构体的制备方法，含有所述异构体的药物制剂，以及所述异构体在 制备用于预防和/或治疗B细胞相关的血癌（例如B细胞慢性淋巴细胞癌、非霍奇金淋巴 瘤），炎性以及自身免疫性疾病（例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等）中起着重要作 用。 2、
技术介绍
蛋白质激酶组成人类酶的最大家族之一，并且通过添加磷酸基团到蛋白质上来调 节许多不同的信号传导过程（T. Hunter, Celll98750:823-829)。特别地，酪氨酸激酶磷酸 化蛋白质在酪氨酸残基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。 异常的激酶活性已经涉及许多人类疾病，包括癌症、自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白质 激酶属于细胞信号传导的关键调节剂，它们提供用小分子激酶抑制剂来调节细胞功能的目 标，并且因此成为了良好的药物设计靶标。除了激酶介导的疾病过程的治疗，激酶活性的选 择性和有效抑制剂还可用于研究细胞信号传导过程和鉴定其它具有治疗意义的细胞靶标。 关于B细胞在自身免疫和/或炎性疾病的发病机制中的关键作用存在良好的证 据。消耗B细胞的基于蛋白质的治疗剂如Rituxan针对自身抗体导致的炎性疾病如类风湿 性关节炎是有效的（Rastetter等，Annu Rev Med200455:477)。因此，在B细胞活化中发挥 作用的蛋白质激酶的抑制剂应该是对于B细胞介导的疾病病理如自身抗体生成有用的治 疗剂。 通过B细胞受体（BCR)的信号传导控制一系列B细胞应答，包括增殖和分化到成 熟的抗体生成细胞。BCR是B细胞活性的关键调节点并且异常的信号传导可以导致失调的 B细胞增殖和病原性自身抗体的形成，其导致多种自身免疫疾病和/或炎性疾病。布鲁顿 (Bruton' s)酪氨酸蛋白激酶（Btk)是在BCR的膜近端和紧接下游的非BCR相关的激酶。 Btk的缺乏已经显示阻断BCR信号传导，并且因此Btk的抑制可以是阻断B细胞介导的疾病 过程的有效治疗方法。 Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且显示是早期B细胞形成以及成熟B 细胞活化和存活的关键调节剂（Khan等，Immunityl9953:283;Ellmeier等，J. Exp. Med. 2000192:1611)。人的Btk突变导致病症X连锁丙球蛋白缺乏血症（XLA) (Lindvall等 Immunol. Rev. 2005203:200)。这些患者是免疫受损的，并且显示受损的B细胞成熟，降低的 免疫球蛋白和外周B细胞水平，减少的不依赖T细胞的免疫应答以及在BCR刺激后的减弱 的钙动用。 关于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的证据已经由Btk-缺陷型小鼠模 型提供。在系统性红斑狼疮（SLE)的临床前鼠模型中，Btk缺陷型小鼠显示疾病进展的显著 改善。此外，Btk-缺陷型小鼠对胶原诱导的关节炎具有抗性（Jansson和Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 199394:459)。已经证明Btk抑制剂在小鼠关节炎模型中的剂量依赖性功效 (Z. Pan 等，Chem. Med Chem. 20072:58)。 Btk还有除了 B细胞之外可能涉及疾病过程的细胞表达。例如Btk由肥大细胞 表达并且Btk缺陷型骨髓来源的肥大细胞显示受损的抗原诱导的脱粒（Iwaki等J. Biol. Chem. 2005280:40261)。这显示Btk可以用于治疗病理性肥大细胞反应如变态反应和哮 喘。此外，其中缺乏Btk活性的来自XLA患者的单核细胞显示在刺激后减少的TNFa生 成（Horwood等J Exp Med2003197:1603)。因此，TNFa介导的炎症可以由小分子Btk 抑制剂调节。此外，已经报道的Btk在细胞凋亡中发挥作用（Islam和Smith Immunol. Rev. 2000178:49)，并且因此Btk抑制剂对于治疗某些B细胞淋巴瘤和白血病将是有效的 (Feldhahn 等 J. Exp. Med. 2005201:1837)。 2006年上市的Dasatinib是多靶点抑制剂，对Btk具有较强抑制作用，用于治疗慢 性骨髓性白血病；此外2013年被FDA批准上市的Ibrutinib (PCI-32765)也是多靶点抑制 剂，对Btk抑制作用为不可逆性，用于治疗淋巴瘤、白血病及自身免疫疾病。 目前尚未有选择性的Btk抑制剂上市，研究最快的药物是CC-292(又称AVL-292)， 2013年10月底进入临床II期研究，其作为不可逆的选择性抑制Btk，用于治疗类风湿性关 节炎。 手性药物是指药物分子结构中引入手性中心后，得到的一对互为实物与镜像的对 映异构体。这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别，分别被命名为 R-型(右旋)或S-型(左旋)、外消旋。临床应用的手性药物，除天然和半合成药物外，人工合 成的含手性的药物仍以外消旋供药为主，约占全部合成手性药物的87%以上。而近20年以 来随着药学研究工作的深入，已表明药物对映体的立体选择性的不同，使其与各受体的亲 和力不同而导致药理作用的极大差异。人们将手性药物中活性高的对映体称为优对映体， 而活性低的或无活性的对映体称为劣对映体。在许多情况下，劣异构体不仅没有药效，而且 还会部分抵消优对映体的药效，有时甚至还会产生严重的毒副反应，表现出药效差异的复 杂性，也决定了单一对映体的治疗指数与其消旋体有着相当的差异，如熟知的DL- (+-)合 霉素的疗效仅为D (-)氯霉素的一半；普萘洛尔L-异构体的药物活性比D-异构体大100 倍。 手性药物的光学异构体具有不同的药效学、药代动力学和毒理学性质。利用"手 性"技术，人们可以有效地将药物中不起作用或有毒副作用的成分剔除，生产出具有单一定 向结构的纯手性药物，从而让药物成分更纯，在治疗疾病时疗效更快、疗程更短。因此，手性 药物的研究目前已成为国际新药研究的重要方向之一，也已经有了诸多成功实例。手性技 术已被广泛应用到消化系统疾病、心血管病、癌症药物的开发上。 本专利技术申请人已经申请了 一系列的酪氨酸激酶抑制剂，其中化合物 N-(3-(2-(4-(2-甲氧基乙氧基）苯胺基）-5-(甲基亚磺酰基）嘧啶-4-基氨基）苯基）丙 烯酰胺（I )显示了较好的活性，该化合物为消旋体，其具有不对称中心，存在光学异构体。 考虑到现有技术中很多手性混合物药物存在易产生未知的毒副作用、降低药效和质量控制 困难等潜在问题，而光学纯的立体异构体相对于手性混合物具有更安全、毒副作用小、稳定 性更好和质量控制更容易的优点，且光学纯的立体异构体还具有在药效学、药代动力学和 毒理学方面的优势。因此，开发高效、安全且稳定性好的单一立体异构体，对后续的药物研 发和上市后药物生产中的质量控制具有重要意义。 3、
技术实现思路
本专利技术以开发同时具有优良的预防和/或治疗B细胞相关的血癌、炎性和/或自 身免疫性疾病的开发高效、安全且稳定性好的单一立体异构体药物为目标，发现了作为酪 氨酸激酶抑制剂的光学异构体。 具体技术方案，提供了式（I)所示的化合物的光学异构体及其药学上可接受的 盐，选本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）所示的化合物的光学异构体及其药学上可接受的盐，选自式（Ⅱ）、（Ⅲ）光学异构体及其药学上可接受的盐：其名称为：N‑(3‑(2‑(4‑(2‑甲氧基乙氧基)苯胺基)‑5‑(甲基亚磺酰基)嘧啶‑4‑基氨基)苯基)丙烯酰胺[N‑(3‑(2‑(4‑(2‑methoxyethoxy)phenylamino)‑5‑(methylsulfinyl)pyrimidin‑4‑ylamino)phenyl)acryla mide]；其名称为：(R)‑N‑(3‑(2‑(4‑(2‑甲氧基乙氧基)苯胺基)‑5‑(甲基亚磺酰基)嘧啶‑4‑基氨基)苯基)丙烯酰胺[(R)‑N‑(3‑(2‑(4‑(2‑methoxyethoxy)phenylamino)‑5‑(methylsulfinyl)pyrimidin‑4‑ylamino)phenyl)ac rylamide]；其名称为：(S)‑N‑(3‑(2‑(4‑(2‑甲氧基乙氧基)苯胺基)‑5‑(甲基亚磺酰基)嘧啶‑4‑基氨基)苯基)丙烯酰胺[(S)‑N‑(3‑(2‑(4‑(2‑methoxyethoxy)phenylamino)‑5‑(methylsulfinyl)pyrimidin‑4‑ylamino)phenyl)ac rylamide]。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王爱臣，
申请(专利权)人：山东亨利医药科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
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