可用作用于治疗增生性疾病的激酶抑制剂的二氢萘啶和相关化合物制造技术

本发明专利技术涉及二氢萘啶和相关化合物；包含有效量的二氢萘啶或相关化合物的组合物；和用于治疗或预防增生性疾病的方法，其包括施用有效量的二氢萘啶或相关化合物。本发明专利技术公开了抑制cKIT激酶的化合物对广泛范围的c-KIT突变的出乎意料的效用，所述突变包括可在个别的难治性GIST患者中发生的原发性突变(KIT外显子9或11)和继发性KIT突变(外显子13、14、17和18)的复合存在。此外出乎意料的是本发明专利技术化合物抑制有问题的外显子17D816V c-KIT突变的效用，对这种突变目前还没有有效的疗法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用作用于治疗增生性疾病的激酶抑制剂的二氢萘啶和相关化合物专利技术背景c-KIT(也称为KIT、CD117和干细胞因子受体)是充当III型受体的145kDa跨膜酪氨酸激酶蛋白(Pereira等,J.Carcin.2005,4,第19页)。位于染色体4q11-21上的c-KIT原癌基因编码c-KIT受体，其配体是干细胞因子(SCF、steel因子、kit配体、肥大细胞生长因子；Morstyn,G.等,Oncology1994,51(2),第205页；Yarden,Y.等,Embo.J.1987,6(11),第3341页)。所述受体具有酪氨酸蛋白激酶活性并且配体SCF的结合导致c-KIT的自磷酸化和其与底物如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的缔合。蛋白质酪氨酸激酶对酪氨酸的磷酸化在细胞信号传导方面特别重要并且可以介导主要细胞过程例如增殖、存活、分化、凋亡、连接、侵袭和迁移的信号。c-KIT缺陷是斑驳病的病因，斑驳病是一种常染色体显性遗传性色素沉着发育异常，其特征为缺乏黑素细胞的先天性白色皮肤和头发斑块。c-KIT基因的功能增加性突变和组成性磷酸化c-KIT的表达可见于大部分胃肠间质瘤GIST)和肥大细胞增多症中。此外，几乎所有的性腺精原细胞瘤/无性细胞瘤都展现c-KIT膜染色，并且若干报告已经阐明一些(10-25％)具有c-KIT基因突变(Sakuma,Y.等,CancerSci.2004,95(9),第716页)。c-KIT缺陷也与包括生殖细胞肿瘤(GCT)和睾丸生殖细胞肿瘤(TGCT)的睾丸肿瘤相关。c-KIT表达的作用已经在血液学和实体肿瘤中进行了研究，例如急性白血病(Cortes,J.等,Cancer2003,97(11),第2760页)和GIST(Fletcher,J.等,Hum.Pathol.2002,33(5),第459页)。c-KIT表达在恶性肿瘤中的临床重要性依赖于利用特异性抑制酪氨酸激酶受体的(甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)，STI571(信号转导抑制剂编号571)，NovartisPharmaAGBasel,Switzerland)进行的研究(Lefevre,G.等,J.Biol.Chem.2004,279(30),第31769页)。此外，临床相关突破已经是这种化合物在GIST(被视为通常抵抗常规化疗的一组肿瘤)中的抗肿瘤作用的发现(deSilva,CM.；Reid,R.Pathol.Oncol.Res.2003,9(1),第13-19页)。大部分GIST在编码密切相关的RTKc-KIT(75-80％的GIST)或PDGFRα(8％的非c-KIT突变型GIST)的基因中具有原发性活化突变。c-KIT和PDGFRα突变在GIST中是相互排斥的(Rubin等,Lancet2007,369,第1731页)。大多数原发性致GIST的c-KIT突变影响由外显子11编码的蛋白质的近膜(JM)区(即V560D)并且由框内缺失或插入或错义突变组成。在约75％的GIST中，c-KIT外显子11突变已经鉴定为原发性突变。这样的JM结构域突变破坏c-KIT激酶的自身抑制机制，从而导致由GIST引起的组成性激酶活性和细胞转化事件(Chen,L.L.等,Clin.CancerRes.2005,11,第3668-3677页；Mol,C.D.等,J.Biol.Chem.2004,279,第31655-31663页)。GIST最经常变成耐药性，并且靶向c-KIT继发性突变的分子靶向小分子疗法仍然遥不可及。在用或治疗后复发的GIST患者具有仍被c-KIT突变驱动的疾病。这些继发性突变发生在与原发性JM区突变相同的等位基因上，并且因此呈现比原始原发性突变甚至更侵袭性活化形式的c-KIT。在GIST中鉴定的c-KIT的这些继发性突变体导致获得性耐药性。继发性突变可见于c-KIT的胞外结构域(外显子9，即AY501-502复制/插入)、ATP结合袋(外显子13，即K642E、V654A；外显子14，即T670I)和活化环(外显子17，即N822K、D816H、D816V、D820A)。这些各种继发性c-KIT突变已经报道于：Heinrich,M.C.等,J.Clin.Oncol.2006,24,第4764-4774页；Debiec-Rychter,M.等,Gastroenterology2005,128,第270-279页；Wardelmann,E.等,LancetOncol.2005,6,第249-251页；Antonescu,C.R.等,Clin.Cancer.Res.2005,11,第4182-4190页。苹果酸舒尼替尼(Sunitinibmalate)(SutentTM，Pfizer)是多种PTK、特别是在这种情况下c-KIT和PDGFRα的抑制剂，并且已被证明可有效抵抗某些伊马替尼耐药性c-KIT突变体，例如ATP结合袋突变体V654A和T670I。某些耐药性突变体也对舒尼替尼耐药，例如位于由外显子17编码的c-KIT催化域的活化环中的D816H和D816V(Corless等,J.Clin.Oncol.2004,22,第3813页；Heinrich等,J.Clin.Oncol.2008,26,第5352页；Gajiwala等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA2009,106:1542)。在由于耐药性所致的进展后的中位存活期仍然相对较短。已经证实，复杂的多种继发性c-KIT突变可以出现并且在个别患者内有所改变，c-KIT的突变状态中的这种变化是通过从每一患者内的不同进行性转移瘤获得的活检样本来证实(Wardelmann,E.等,LancetOncol.2005,6,第249-251页；Fletcher,J.A.和Rubin,B.P.,Curr.OpininGenetics&Develop.,2007,17,第3-7页)。在个别患者内的这种复杂的c-KIT突变异质性突出了鉴定对广谱的c-KIT原发性和继发性突变有效的c-KIT激酶抑制剂的未满足的医学需求。这样的广谱c-KIT抑制剂在治疗难治性GIST患者时将具有很高的治疗价值。
技术实现思路
本专利技术公开了抑制c-KIT激酶的化合物对广泛范围的c-KIT突变的出乎意料的效用，所述突变包括可在个别的难治性GIST患者中发生的原发性突变(KIT外显子9或11)和继发性KIT突变(外显子13、14、17和18)的复合存在。此外出乎意料的是本专利技术化合物抑制有问题的外显子17D816Vc-KIT突变的效用，对这种突变目前还没有有效的疗法。c-KIT中的D816突变已被证明引起肥大细胞增多症、肥大细胞白血病、精原细胞瘤、无性细胞瘤、淋巴瘤和颅内畸胎瘤(Ning,A.Q,Li,J.和Arceci,R.J.LeukLymphoma,2001,41,第513-522页；Beghini,A.等,Blood,2000,95,第726-727页；Tian,Q.等,AmJ.Pathol.1999,154,第1643-1647页；Nagata,H.等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1995,92,10560-10564；Longley,B本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗由c‑KIT、其致癌形式或其多晶型物的激酶活性引起的疾病的方法，其包括施用式Ia化合物或其药学上可接受的盐，其中：A选自由苯基、萘基和苯并噻吩基组成的群组；G1是从由吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡啶基和嘧啶基组成的群组中选取的杂芳基；G4是从由氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、咪唑啉酮基、吡喃基、四氢吡喃基、二噁啉基、哌啶基和吗啉基组成的群组中选取的杂环基；当A具有一个或多个可取代的sp2杂化碳原子时，每一相应的sp2杂化碳原子可任选地被Z3取代基取代；Z1选自由‑NH(R4)和‑NHCOR8组成的群组；在Z1含有烷基或亚烷基部分的情况下，这些部分可进一步被一个或多个C1‑C6烷基取代；各Z2独立地且个别地选自由氢、C1‑C6烷基、C3‑C8碳环基、C1‑C6烷氧基、羟基、羟基C1‑C6烷基‑、氰基、(R3)2N‑和‑(CH2)nR5组成的群组；在Z2含有烷基或亚烷基部分的情况下，这些部分可进一步被一个或多个C1‑C6烷基取代；各Z3独立地且个别地选自由H、甲基、乙基、异丙基、C3‑C4碳环基、卤素、氰基、‑(CH2)k‑N(R3)2和‑(CH2)k‑R5组成的群组；R1选自由C1‑C4烷基、支链C3‑C5烷基和C3‑C5碳环基组成的群组；各R2独立地且个别地选自由氢、甲基、乙基、卤素、氟烷基(其中所述烷基部分可被部分或完全氟化)、氰基和C2‑C3炔基组成的群组；各R3独立地且个别地选自由H、C1‑C6烷基、支链C3‑C7烷基和C3‑C8碳环基组成的群组；各R4独立地且个别地选自由H、C1‑C6烷基、羟基C2‑C6烷基、C1‑C6烷氧基C2‑C6烷基、支链C3‑C7烷基、支链羟基C2‑C6烷基、支链C1‑C6烷氧基C2‑C6烷基、‑(CH2)q‑N(R7)2、‑(CH2)q‑R5、‑(CH2)nC(O)R5、C3‑C8碳环基、羟基取代的C3‑C8碳环基、烷氧基取代的C3‑C8碳环基和‑(CH2)n‑R17组成的群组；各R5独立地且个别地选自由以下组成的群组并且其中符号(##)是所述R5部分的连接点；各R5可任选地被一个或两个R10取代基取代；各R7独立地且个别地选自由H、C1‑C6烷基、羟基C2‑C6烷基、C1‑C6烷氧基C2‑C6烷基、支链C3‑C7烷基、支链羟基C2‑C6烷基、支链C1‑C6烷氧基C2‑C6烷基、‑(CH2)q‑R5、‑(CH2)n‑C(O)R5、‑(CH2)n‑C(O)OR3、C3‑C8碳环基、羟基取代的C3‑C8碳环基、烷氧基取代的C3‑C8碳环基和‑(CH2)n‑R17组成的群组；各R8独立地且个别地选自由氢、C1‑C6烷基、支链C3‑C7烷基、氟烷基(其中所述烷基部分被部分或完全氟化)、C3‑C8碳环基、Z3取代的苯基、Z3取代的G1、Z3取代的G1‑C1‑C6烷基、Z2取代的G4、Z2取代的G4‑C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷氧基C1‑C6烷基、氰基C1‑C6烷基、‑N(R4)2和R5组成的群组；各R10独立地且个别地选自由CO2H、CO2C1‑C6烷基、CO‑N(R4)2、OH、C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷基和‑N(R4)2组成的群组；各R17选取自包括苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡喃基、硫代吡喃基、四氢吡喃基、二噁啉基、吡咯烷基和哌啶基的群组；其中R17可进一步被一个或多个Z2或Z3部分取代；其中两个R3或R4部分独立地且个别地选取自由C1‑C6烷基和支链C3‑C6烷基、羟基烷基和烷氧基烷基组成的群组并连接至同一氮原子，所述部分可环化以形成C3‑C7杂环基环；并且k为1或2；n为0‑6；p为1‑4；q为2‑6；r为0或1；t为1‑3。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的群组：1-(4-氯-3-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲、1-(3-氰基苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(2,4-二氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲、1-(3-氯苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、1-(3-氰基苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲、1-[4-氯-5-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-3-基)-2-氟-苯基]-3-(3-氟-苯基)-脲、1-[4-氯-5-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-3-基)-2-氟-苯基]-3-(2-氟-苯基)-脲、1-(4-氯-3-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(7-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(7-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、1-(4-氯-3-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2-氟苯基)脲、1-(5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(2-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(3-甲氧基丙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(2,4-二氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-2-氧代-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、(S)-1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(1-甲氧基丙-2-基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(5-(7-(环丙基氨基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-2-氧代-7-(THF-3-基氨基)-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(2-(甲基磺酰基)乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(1-甲基吡咯烷-3-基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(2-(甲基磺酰基)乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(7-乙酰胺基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(7-乙酰胺基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-氯-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)脲、1-(4-溴-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、1-(3,5-二氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、1-(2,5-二氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、1-(2,5-二氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、1-(3,5-二氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)脲、N-(3-(2-溴-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-氰基乙酰胺、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-氰基乙酰胺、1-(5-(7-乙酰胺基-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲、N-(3-(2-氯-5-(3-(3,5-二氟苯基)脲基)-4-氟苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2,5-二氟苯基)脲、1-(3-氯-5-氟苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、3-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-1,1-二甲基脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氯-5-氟苯基)脲、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)脲、(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸甲酯、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-甲氧基乙酰胺、2-氰基-N-(3-(2,4-二氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、1-(4-氰基-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、1-(4-氯-2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲、N-(1-乙基-3-(4-氟-5-(3-(3-氟苯基)脲基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、N-(1-乙基-3-(4-氟-2-甲基-5-(3-苯基脲基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙酰胺、N-(3-(2-氯-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺、1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲、1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-((...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·L·弗林，M·D·考夫曼，P·A·佩蒂洛，
申请(专利权)人：德西费拉制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US