一类二苯乙烯香豆素类衍生物及其制备方法与用途技术

本发明专利技术公开了一类二苯乙烯香豆素类衍生物及其制备方法与用途，涉及药物合成技术领域，其结构通式如式(1)所示：本发明专利技术的合成工艺具有反应简单易行、产物收率较高的特点，并且合成的二苯乙烯香豆素类衍生物对人源单胺氧化酶(hMAO-A,hMAO-B)具有良好的抑制活性及选择性，因此可以用于制备单胺氧化酶抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
一类二苯乙烯香豆素类衍生物及其制备方法与用途
本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一类新型二苯乙烯香豆素类衍生物及制备方法与用途。
技术介绍
香豆素是具有苯并α-吡喃酮结构的一类化合物，它在不同种属的植物中都具有广泛的分布和用途，特别是在伞形科、芸香科、菊科、豆科、茄科等植物中，也存在于动物和微生物中，如发光真菌的亮菌素类、海洋真菌中分离出的异香豆素等。香豆素类化合物具有十分重要的药理作用，如抗肿瘤、抗HIV、抗氧化、抗心律失常、抗炎镇痛及抗菌。香豆素的抗肿瘤活性引起了国内外的广泛关注。华法林钠是最早应用于抗癌研究的香豆素(TheJohnsHopkinsMedicalJournal,1968,123(6):305)，它对V2癌细胞株具有明显的生物活性。Ngo等从越南滇南溪桫中分离出多种香豆素(ChemicalandPharmaceuticalBulletin,2010,58(11):1487)，其中以(E)-4-(1-羟丙基)-5,7-二羟基-6-(3,7-二甲基-2,6-辛二烯基)-8-(3-甲基-1-氧代丁基)香豆素为代表化合物，能抑制多种癌细胞株的生长。香豆素同时还表现出抗炎活性，可以在水肿液中产生刺激促使机体产生相应的酶而消除蛋白等物质，因此可以用于治疗水肿(BritishJournalofExperimentalPathology,1975,56(6):554)。化合物白茅苷在体外研究中表现出对脂多糖刺激的小鼠巨噬细胞有抗炎作用(JournalofAgriculturalandFoodChemistry,2012,60(7),1673)。天然产物白藜芦醇是一种具有二苯乙烯骨架的植物抗毒素，属于黄酮类的多酚化合物。1939年首次从毛叶藜芦的根部提取而获得，在自然界中广泛存在于葡萄、红酒、桑椹、花生等植物中，具有顺式和反式两种结构，在紫外照射下可以相互转化，自然界中主要以反式结构存在。它具有广泛的药理作用，如抗癌症、抗氧化、抗菌抗炎、神经作用和对肝脏的保护作用等。由于它具有选择性差、结构单一以及生物利用度低等特点，因此目前的研究热点集中在对其衍生物的开发，以期筛选出高效、低毒且选择性好的二苯乙烯类衍生物。依据药物拼合原理以及药物分子的结构设计理念，本专利技术在白藜芦醇的二苯乙烯分子骨架上引入香豆素结构，设计和合成出了一系列新型二苯乙烯-香豆素杂合型分子，并且生物活性测试结果表明这类化合物对单胺氧化酶(MAO-A和MAO-B)具有良好的抑制活性，并且对MAO-B有着良好的选择性。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种对单胺氧化酶具有良好抑制活性的新型二苯乙烯香豆素类衍生物及制备方法与用途。本专利技术所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：一类二苯乙烯香豆素类衍生物，其结构通式如式(1)所示：其中R1选自-H、-OCH3、-CH3、-Br或-OCH2CH3；R2选自-H、-OCH3、-CH3、-Cl、-Br、-OCH2CH3或-N(CH3)2；R3选自-H、-OCH3、-CH3、-F、-Cl、-Br或-CH2CH＝CH2；R4选自-H或-OCH3。上述二苯乙烯香豆素类衍生物的制备方法，包括下列步骤：(1)先向N,N-二甲基甲酰胺中加入白藜芦醇三甲醚(a)，然后于冰浴中缓慢滴加三氯氧磷，滴加完毕后恢复至室温反应，1h后停止反应，随后将反应液逐滴加入到冰水与乙酸乙酯的混合溶液中，再分次加入碳酸钠固体直至无气泡产生，搅拌过夜后析出淡黄色固体，抽滤、干燥，最后柱层析分离得到化合物A：(2)先向乙酰乙酸乙酯中加入取代水杨醛(b)，再加入哌啶，搅拌5min后加入无水乙醇，继续搅拌反应直至不再产生沉淀，随后反应液抽滤，同时先用石油醚洗涤，再用少量乙醇洗涤，最后干燥后得到化合物B：(3)向无水乙醇中加入化合物A和化合物B，所得混合液于45℃水浴条件搅拌反应5min，再加入哌啶，反应24h后停止反应，抽滤、干燥，最后柱层析分离得到目标产物。其中：步骤(2)中所述取代水杨醛的通式如(2)所示：其中R1选自-H、-OCH3、-CH3、-Br或-OCH2CH3；R2选自-H、-OCH3、-CH3、-Cl、-Br、-OCH2CH3或-N(CH3)2；R3选自-H、-OCH3、-CH3、-F、-Cl、-Br或-CH2CH＝CH2；R4选自-H或-OCH3。步骤(1)中所述白藜芦醇三甲醚与所述三氯氧磷的摩尔比为1:1，冰水与乙酸乙酯的体积比为5:1，N,N-二甲基甲酰胺的用量为每毫摩尔白藜芦醇三甲醚用0.5mL。步骤(2)中所述乙酰乙酸乙酯与所述取代水杨醛的摩尔比为1:1，哌啶的用量为每毫摩尔乙酰乙酸乙酯用0.05mL，无水乙醇的用量为每毫摩尔取代水杨醛用1mL。步骤(3)中所述化合物A与所述化合物B的摩尔比为1.5:1，哌啶的用量为每毫摩尔化合物B用0.05mL，无水乙醇的用量为每毫摩尔化合物B用10mL。本专利技术还公开了上述二苯乙烯香豆素类衍生物在制备单胺氧化酶抑制剂中的应用。本专利技术的有益效果是：(1)本专利技术的合成路线的工艺简单易行，且反应收率较高；(2)本专利技术所合成的化合物对单胺氧化酶具有良好的抑制活性及选择性；(3)本专利技术可对筛选得到的较优化合物结构进行进一步优化，从而提高其对单胺氧化酶的抑制活性及选择性。具体实施方式为了使本专利技术实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。实施例1：3-((E)-3-(2,4-二甲氧基-6-(4-甲氧基苯乙烯基)苯基)丙烯酰基)-2H-吡喃-2-酮(化合物1)的制备(1)取100mL圆底烧瓶，在冰水浴下加入N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，另外称取白藜芦醇三甲醚(13.5g，0.075mol)，用10mLN,N-二甲基甲酰胺溶解，然后将其加入圆底烧瓶中，再缓慢滴加三氯氧磷(7mL，0.075mol)，滴加完毕后恢复至室温反应，搅拌反应1h。反应结束后取一个1000mL烧杯，加500mL冰水和100mL乙酸乙酯，然后将反应液逐滴加入其中，搅拌下分次加入碳酸钠固体直至无气泡产生，过夜析出淡黄色固体，抽滤、干燥，柱层析得(E)-2,4-二甲氧基-6-(4-甲氧基苯乙烯)苯甲醛(化合物A)。产物为黄色固体，收率92.7％，熔点108-109℃。1HNMR(DMSO-d6):3.78(s,3H),3.90(s,3H),3.92(s,3H),6.63(s,1H),6.91(s,1H),6.97(d,2H,J＝7.9Hz),7.21(d,1H,J＝16.2Hz),7.50(d,2H,J＝7.9Hz),7.95(d,1H,J＝16.2Hz),10.41(s,1H).MS(ESI):299.3(C18H18O4,[M+H]+)。(2)在100mL圆底烧瓶中加入乙酰乙酸乙酯(10mmol，1.26mL)、水杨醛(10mmol,1.22g)，再加入哌啶(0.5mL)，室温搅拌5min后加入无水乙醇(10mL)，继续搅拌反应直至不再产生沉淀为止，真空抽滤，然后先用石油醚将颜色脱去，再用少量乙醇洗涤，静置烘干，得到化合物3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮。(3)室温下先向100mL圆底烧瓶中加入无水乙醇(10mL)，再加入化合物A(1.5mmol,0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类二苯乙烯香豆素类衍生物，其特征在于其结构通式如式(1)所示：其中R1选自‑H、‑OCH3、‑CH3、‑Br或‑OCH2CH3；R2选自‑H、‑OCH3、‑CH3、‑Cl、‑Br、‑OCH2CH3或‑N(CH3)2；R3选自‑H、‑OCH3、‑CH3、‑F、‑Cl、‑Br或‑CH2CH＝CH2；R4选自‑H或‑OCH3。

【技术特征摘要】
1.一类二苯乙烯香豆素类衍生物，其特征在于：所述二苯乙烯香豆素类衍生物选自如下结构：2.一种权利要求1所述的二苯乙烯香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于按如下步骤操作：(1)先向N,N-二甲基甲酰胺中加入白藜芦醇三甲醚，然后于冰浴中缓慢滴加三氯氧磷，滴加完毕后恢复至室温反应，1h后停止反应，随后将反应液逐滴加入到冰水与乙酸乙酯的混合溶液中，再分次加入碳酸钠固体直至无气泡产生，搅拌过夜后析出淡黄色固体，抽滤、干燥，最后柱层析分离得到化合物A；所述化合物A的结构式如下所示：(2)先向乙酰乙酸乙酯中加入取代水杨醛，再加入哌啶，搅拌5min后加入无水乙醇，继续搅拌反应直至不再产生沉淀，随后对反应液抽滤，然后先用石油醚洗涤，再用乙醇洗涤，最后干燥后得到化合物B；所述化合物B的结构式如下所示：所述取代水杨醛选自水杨醛、3-甲氧基水杨醛、4-甲氧基水杨醛、6-甲氧基水杨醛、3-甲基水杨醛、4-甲基水杨醛、5-甲基水杨醛、5-氟水杨醛、4-氯水杨醛、4-溴水杨醛、5-溴水杨醛、3-乙氧基水杨醛、4-乙氧基水杨醛、4,6-二甲氧基水杨醛、...

【专利技术属性】
技术研发人员：阮班锋，程慧洁，李红林，杨亿弟，李青山，
申请(专利权)人：合肥工业大学，
类型：发明
国别省市：安徽;34