间三氟甲基苯丙醇的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种间三氟甲基苯丙醇的制备方法，它是在惰性溶剂中，以硼氢化物为还原剂、路易斯酸为助催化剂，将间三氟甲基苯丙酸还原成间三氟甲基苯丙醇；所述的惰性溶剂为甲基叔丁基醚、异丙基醚、甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的一种或两种；所述的硼氢化物与间三氟甲基苯丙酸的摩尔比为1∶1～3∶1；所述的硼氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或者硼氢化锌；所述的路易斯酸与间三氟甲基苯丙酸的摩尔比为1∶1～2∶1；所述的路易斯酸为甲磺酸、浓硫酸、三氟乙酸、氯化锌、三氯化铝或者氯化锆。本发明专利技术的方法反应条件温和、操作简单、后处理简单，尤其是安全性较高，从而适合工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药中间体制备
，具体涉及一种间三氟甲基苯丙醇的制备方法。
技术介绍
盐酸西那卡塞是由美国NPS Pharmaceuticals 公司研发的一种拟钙剂（calcimimetics）。它能够激活甲状旁腺中的钙受体，从而降低甲状旁腺素（PTH）的分泌，调节甲状旁腺钙受体的行为，通过增强受体对血流中钙水平的敏感性，降低甲状旁腺激素、钙、磷和钙-磷复合物的水平。主要用于治疗进行透析的慢性肾病（CKD）患者的继发性甲状旁腺功能亢进症以及甲状旁腺癌患者的高钙血症。盐酸西那卡塞的化学名称为：(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐，结构式如下：。间三氟甲基苯丙醇是制备盐酸西那卡塞的一个重要中间体，采用其制备盐酸西那卡塞主要有两种途径：一种是先将间三氟甲基苯丙醇氧化成间三氟甲基苯丙醛，然后再与(R)-萘-1-乙胺进行还原氨化得到盐酸西那卡塞；另一种则是先将间三氟甲基苯丙醇制成卤代物或者磺酸酯，然后再与(R)-萘-1-乙胺进行烷基化反应得到盐酸西那卡塞。对于间三氟甲基苯丙醇的制备，现有技术公开了以下几种方法：（1）以间三氟甲基溴苯为原料，经Sonogashira偶联反应（欧洲专利文献EP0194764A1）或者Heck偶联反应（WO2006125026A2）后，再经催化加氢等步骤制得。这类方法的不足在于：需要采用价格较高的催化剂，从而导致生产成本较高，不适合工业化大生产。（2）以间三氟甲基苯基卤代甲烷为原料（中国专利文献CN102219661A），经格氏反应后，再与环氧乙烷反应制得。该方法的不足在于：原料不易得到，格式反应处理不当则会造成燃烧、爆炸，安全性较差，不适合工业化大生产。（3）以间三氟甲基苯甲酸甲酯为原料（中国专利文献CN102112423A），先与乙酸甲酯酯化得到β酮基酯，然后再选择性氢化得到间三氟甲基苯丙酸甲酯，最后在氧化铜、氧化镧、氧化铝、铜粉等混合催化剂的存在下催化加氢制得。该方法的不足在于：合成路线复杂，选择性氢化以及催化加氢条件均较为苛刻。（4）以间三氟甲基苯丙酸为原料，经四氢铝锂还原（世界专利文献WO2008058235A2）或者经硼烷还原（Bioorganic & Medicinal Chemistry，23（13），3857-3863）制得。前一种方法由于四氢铝锂遇水、受潮或者不当的后处理都会容易引起燃烧、爆炸，安全性极差，从而不适合工业化大生产。后一种方法由于硼烷的毒性大、易自燃的特性，同样不适合工业化大生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决上述问题，提供一种安全性较高、适于工业化大生产的间三氟甲基苯丙醇的制备方法。实现本专利技术目的的技术方案是：一种间三氟甲基苯丙醇的制备方法，它是在惰性溶剂中，以硼氢化物为还原剂、路易斯酸为助催化剂，将间三氟甲基苯丙酸还原成间三氟甲基苯丙醇。所述的还原反应温度为0～40℃，优选20℃。所述的还原反应时间为1～6h，优选3h。所述的惰性溶剂为甲基叔丁基醚、异丙基醚、甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的一种或两种。所述的硼氢化物与间三氟甲基苯丙酸的摩尔比为1∶1～3∶1，优选2.5∶1。所述的硼氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或者硼氢化锌。所述的硼氢化物优选为分批加入。所述的路易斯酸与间三氟甲基苯丙酸的摩尔比为1∶1～2∶1，优选1∶1。所述的路易斯酸为甲磺酸、浓硫酸、三氟乙酸、氯化锌、三氯化铝或者氯化锆，为了进一步提高反应收率，所述的路易斯酸优选为甲磺酸。本专利技术具有的积极效果：（1）本专利技术的方法反应条件温和、操作简单、后处理简单，尤其是安全性较高，从而适合工业化大生产。（2）本专利技术的方法选择甲磺酸为路易斯时，还具有更高的收率。具体实施方式（实施例1）本实施例的间三氟甲基苯丙醇的制备方法如下：先在四口烧瓶中加入54.5g的间三氟甲基苯丙酸（0.25mol）和270mL的无水四氢呋喃，冰水浴中降温至2℃±2℃；然后搅拌下分批加入（温度控制在10℃以下）23.8g的硼氢化钠（0.625mol），加完继续搅拌10min；接着缓慢滴加（温度控制在10℃以下）24.0g的甲磺酸（0.25mol），约30min加完，最后缓慢升温至室温（20℃±2℃），反应3h，取样中控消失结束反应。反应结束后，滴加380mL水，搅拌30min，蒸去四氢呋喃，再加入190mL乙酸乙酯，搅拌，分液，有机相（上层）用无水硫酸钠干燥，浓缩，减压蒸馏，得48.8g无色油状液体间三氟甲基苯丙醇，收率为95.1%，纯度为99.4%（HPLC）。（实施例2～实施例4）各实施例与实施例1基本相同，不同之处见表1。表1 实施例1实施例2实施例3实施例4路易斯酸甲磺酸24.0g浓硫酸25.0g三氟乙酸28.5g无水氯化锌34.0g间三氟甲基苯丙醇48.8g46.8g46.0g47.0g收率95.1%90.8%89.5%91.3%纯度99.4%98.9%99.2%99.1%本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种间三氟甲基苯丙醇的制备方法，其特征在于：它是在惰性溶剂中，以硼氢化物为还原剂、路易斯酸为助催化剂，将间三氟甲基苯丙酸还原成间三氟甲基苯丙醇。

【技术特征摘要】
1.一种间三氟甲基苯丙醇的制备方法，其特征在于：它是在惰性溶剂中，以硼氢化物为还原剂、路易斯酸为助催化剂，将间三氟甲基苯丙酸还原成间三氟甲基苯丙醇。
2.根据权利要求1所述的间三氟甲基苯丙醇的制备方法，其特征在于：所述的还原反应温度为0～40℃。
3.根据权利要求1所述的间三氟甲基苯丙醇的制备方法，其特征在于：所述的还原反应时间为1～6h。
4.根据权利要求1所述的间三氟甲基苯丙醇的制备方法，其特征在于：所述的惰性溶剂为甲基叔丁基醚、异丙基醚、甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的一种或两种。
5.根据权利要求1所述的间三氟甲基苯丙醇的制备方法，其特征在于：所述的硼氢化物与间三氟甲基苯丙酸的摩尔比为1∶1～3...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡锦平，胡国宜，郑建龙，李宏成，王永成，
申请(专利权)人：常州市阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32