本发明专利技术公开了一种拉科酰胺的制备方法，包括如下步骤：（1）将D-丝氨酸溶于有机溶剂中，低温下滴加乙酰化试剂后室温反应得到N-乙酰基-D-丝氨酸；（2）将N-乙酰基-D-丝氨酸溶于有机溶剂中，冷却后加入碱，然后滴加甲基化试剂反应得到N-乙酰基-O-甲基-D-丝氨酸；（3）将N-乙酰基-O-甲基-D-丝氨酸和三级胺溶于有机溶剂中，-15~-10℃下加入缩合催化剂，然后加入苄胺反应得到拉科酰胺。该方法避免了氨基的上保护和脱保护两步反应，减少了反应步骤，降低了生产成本，提高反应的总收率。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学药物制备
，具体涉及一种拉科酰胺的制备方法。
技术介绍
拉科酰胺，化学名是(2R)-2-乙酰胺基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺，其结构式为： 。拉科酰胺是由比利时UCB Pharma公司的德国子公司Schwarz BioSciences公司研制的一种治疗癫痫和神经性疼痛的药物，属于新一类功能性氨基酸，是具有全新双重机制作用的抗惊厥药物，其作用机制为：拉科酰胺是一种新型N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体甘氨酸位点结合拮抗剂，可选择性促进钠通道缓慢失活并调节塌陷反应介导蛋白-2（CRMP-2），而CRMP-2可减缓甚至阻止癫痫发作以及减轻糖尿病的神经性疼痛。综合已报道的拉科酰胺合成方法来看，目前，广泛采用的合成路线为：以D-丝氨酸为起始物料，经氨基保护后再与苄胺缩合，然后O-甲基化，再脱保护基，最后乙酰化得到拉科酰胺。已有合成方法或改变氨基保护基类型，或改变酸碱缩合与O-甲基化顺序，但氨基的上保护基反应和脱保护基反应均为不可避免的步骤。这样的合成路线步骤多，操作繁琐造成拉科酰胺的总收率明显降低，提高了生产成本。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术提供了一种拉科酰胺的制备方法，避免了氨基的上保护和脱保护两步反应，减少了反应步骤，降低了生产成本，提高反应的总收率。本专利技术采用的技术方案是：一种拉科酰胺的制备方法，包括如下步骤：（1）将D-丝氨酸溶于有机溶剂中，低温下滴加乙酰化试剂后室温反应得到N-乙酰基-D-丝氨酸，其中，D-丝氨酸和乙酰化试剂的摩尔比为1:1.0-1.2；（2）将N-乙酰基-D-丝氨酸溶于有机溶剂中，冷却后加入碱，然后滴加甲基化试剂反应得到N-乙酰基-O-甲基-D-丝氨酸，其中，N-乙酰基-D-丝氨酸与甲基化试剂的摩尔比为1:1-6；（3）将N-乙酰基-O-甲基-D-丝氨酸和三级胺溶于有机溶剂中，-15~-10℃下加入缩合催化剂，然后加入苄胺反应得到拉科酰胺，其中， N-乙酰基-O-甲基-D-丝氨酸、三级胺、缩合催化剂和苄胺的摩尔比为1:1.1-1.3:1.1-1.3:1.0-1.2。步骤（1）使用的乙酰化试剂是乙酸酐或乙酰氯，优选乙酰氯。步骤（1）中的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、二氢吡啶、四氢呋喃、丙酮、苯、甲苯、二甲基亚砜和N，N-二甲基甲酰胺中的一种，优选二氯甲烷，经过试验验证，二氯甲烷作为溶剂，产品消旋化程度有显著降低，收率有明显提升且沸点较低，易于被除去，因此优选干燥的二氯甲烷作为反应溶剂。步骤（1）的反应温度为：滴加乙酰化试剂的温度为0~15℃，乙酰化反应温度是25~30℃，因为从原料开始，每一步的中间体及最后成品都存在手性，所以反应温度的选择是整条合成路线的关键。步骤（2）中甲基化试剂是碘甲烷、硫酸二甲酯和碳酸二甲酯中的一种，优选硫酸二甲酯，使用的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、苯、甲苯、二甲基亚砜和N，N-二甲基甲酰胺中的一种，优选乙酸乙酯。步骤（2）中加入的碱为有机碱或无机碱，有机碱是正丁基锂、叔丁基锂和二异丙基氨基锂中的一种，无机碱是氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，优选氢氧化钠，当使用无机碱（如氢氧化钠、氢氧化钾）和与水不互溶有机溶剂（如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、苯、甲苯等）时，加入相转移催化剂催化反应，相转移催化剂是四丁基溴化铵（TBAB）、四丁基氯化铵（TBAC）、苄基三乙基氯化铵（TEBA）和四丁基硫酸氢铵（TBAHS）中的一种，优选四丁基溴化铵，其中，N-乙酰基-D-丝氨酸与相转移催化剂的质量比是50-80:1。步骤（2）的反应温度为：加入的碱是有机碱（如正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂等）作为质子化试剂时，反应温度控制在-10℃以下，使用无机碱（如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾等）作为质子化试剂时，反应温度须控制在0~5℃之间。步骤（3）中加入的缩合催化剂是氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯，优选氯甲酸异丁酯，加入的三级胺是三乙胺、 N，N-二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉和N-乙基吗啉中的一种，优选N-甲基哌啶。步骤（3）中使用的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、二甲基亚砜和N，N-二甲基甲酰胺中的一种，优选二氯甲烷。本专利技术采用以下合成路线： 。本专利技术的有益效果：1)由于本专利技术先对D-丝氨酸的氨基进行乙酰化处理，避免了现有技术中普遍采用的氨基的上保护和脱保护过程，减少了反应步骤，降低了生产成本，提高反应的总收率。2)本专利技术全程对反应温度进行了控制，使反应在温和甚至低温条件下进行，有效减少产品的消旋化，提高产品质量。具体实施方式下面将通过实施例对本专利技术作进一步的描述，这些描述并不是对本
技术实现思路
作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本专利技术的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本专利技术的保护范围之内。实施例11）将21.0g D-丝氨酸置于500ml反应瓶中，加入250ml二氯甲烷，冷却至0-10℃搅拌溶解至澄清，然后缓慢滴加17.3g乙酰氯，滴毕后继续保持温度搅拌反应0.5h，然后置于室温（25~30℃）继续反应大约1h，TLC碘熏显色监测原料反应完全即停止反应。加入80ml纯水，分离出有机相，用15% NaHCO3100ml洗涤一次，再用100ml饱和NaCl溶液洗涤一次，硫酸镁干燥后浓缩得N-乙酰基-D-丝氨酸粗品28.9g，收率98.3%。2）将14.7g N-乙酰基-D-丝氨酸和0.3g TBAB加入500ml反应瓶中，加入150ml乙酸乙酯搅拌，冷却至0~5℃，加入50ml 50% NaOH溶液，搅拌0.5h后再滴加50.5g硫酸二甲酯，滴毕后在0~5℃下继续反应大约4h。反应结束后，反应液先用10%稀盐酸洗涤至弱碱性，再用醋酸溶液调PH值至弱酸性，然后用50ml纯水洗涤三次，合并有机相，硫酸镁干燥后浓缩得无色黏稠油状N-乙酰基-O-甲基-D-丝氨酸粗品14.2g，收率88.1%。3）将12.9g N-乙酰基-O-甲基-D-丝氨酸和9.6g N-甲基哌啶加入500ml反应瓶中，溶于100ml二氯甲烷，搅拌冷却至-15~-10℃后，加入13.1g 氯甲酸异丁酯反应1h，然后滴加7.1g苄胺的50ml二氯甲烷溶液，滴毕后维持该温度下继续反应约8h，TLC监测原料反应完全即停止反应。反应液用10% Na2CO3 50ml洗涤两次，再用50ml纯水洗涤两次，有机相浓缩至干，用80ml乙酸乙酯重结晶得16.2g拉科酰胺，收率80.8%，经HPLC检测，产品纯度为99.5%。实施例21）将21.0g D-丝氨酸置于500ml反应瓶中，加入200ml氯仿，冷却至0~10℃搅拌溶解至澄清，然后缓慢滴加17.3g乙酰氯，滴毕后继续保持温度搅拌反应0.5h，然后置于室温（25~30℃）继续反应大约1h，TLC碘熏显色监测原料反应完全即停止反应。加入80ml纯水，分离出有机相，用15本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）将D‑丝氨酸溶于有机溶剂中，0~15℃下滴加乙酰化试剂后25~30℃反应得到N‑乙酰基‑D‑丝氨酸，其中，D‑丝氨酸和乙酰化试剂的摩尔比为1:1.0‑1.2；（2）将N‑乙酰基‑D‑丝氨酸溶于有机溶剂中，冷却后加入有机碱或无机碱，然后滴加甲基化试剂反应得到N‑乙酰基‑O‑甲基‑D‑丝氨酸，其中，N‑乙酰基‑D‑丝氨酸与甲基化试剂的摩尔比为1:1‑6，所述有机碱是正丁基锂、叔丁基锂和二异丙基氨基锂中的一种，所述无机碱是氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；（3）将N‑乙酰基‑O‑甲基‑D‑丝氨酸和三级胺溶于有机溶剂中，‑15~‑10℃下加入缩合催化剂，然后加入苄胺反应得到拉科酰胺，其中， N‑乙酰基‑O‑甲基‑D‑丝氨酸、三级胺、缩合催化剂和苄胺的摩尔比为1:1.1‑1.3:1.1‑1.3:1.0‑1.2。
【技术特征摘要】
1.一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）将D-丝氨酸溶于有机溶剂中，0~15℃下滴加乙酰化试剂后25~30℃反应得到N-乙酰基-D-丝氨酸，其中，D-丝氨酸和乙酰化试剂的摩尔比为1:1.0-1.2；
（2）将N-乙酰基-D-丝氨酸溶于有机溶剂中，冷却后加入有机碱或无机碱，然后滴加甲基化试剂反应得到N-乙酰基-O-甲基-D-丝氨酸，其中，N-乙酰基-D-丝氨酸与甲基化试剂的摩尔比为1:1-6，所述有机碱是正丁基锂、叔丁基锂和二异丙基氨基锂中的一种，所述无机碱是氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；
（3）将N-乙酰基-O-甲基-D-丝氨酸和三级胺溶于有机溶剂中，-15~-10℃下加入缩合催化剂，然后加入苄胺反应得到拉科酰胺，其中， N-乙酰基-O-甲基-D-丝氨酸、三级胺、缩合催化剂和苄胺的摩尔比为1:1.1-1.3:1.1-1.3:1.0-1.2。
2.根据权利要求1所述的一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的乙酰化试剂是乙酸酐或乙酰氯。
3.根据权利要求1所述的一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、二氢吡啶、四氢呋喃、丙酮、苯、甲苯、二甲基亚砜和N，N-二甲基甲酰胺中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述的甲基化试剂是碘甲烷、...
【专利技术属性】
技术研发人员：侯振友，杨尚彦，温利民，曹德峰，陆良喆，许清政，宋利，
申请(专利权)人：江苏海岸药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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