一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法技术

本发明专利技术涉及药品制备领域，具体涉及一种阿哌沙班的制备方法，其以对氯苯胺和酰氯为起始原料酰胺化-关环得到化合物III1-(4-氯苯基)-2-哌啶酮。原料对甲氧基苯胺与2-氯乙酰乙酸乙酯重氮化后继续发生(雅普-克林格曼Japp-Klingmann)腙合反应，得到化合物VI[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯。化合物III与原料5，6-二氢-3-(4-吗啉)-2(1h)-吡啶酮在催化剂下发生取代反应得到化合物2 5，6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮；化合物VIII和化合物VI发生[3+2]环合-消除得到化合物IX，化合物IX与氨反应得到阿哌沙班，粗品经醇洗后得到高纯度阿哌沙班，总收率40％-50％。本发明专利技术原料简单易得，成本低，反应条件温和，副产物少易于纯化得到高纯度产品，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药品制备领域，具体涉及一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法。
技术介绍
阿哌沙班(Apixaban)于2011年3月在欧盟批准上市，是一种口服的选择性活化Xa因子抑制剂，由辉瑞与百时美施贵宝联合开发。临床用于预防进行择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现的静脉血栓栓塞症(VTE)。与目前骨科手术后预防静脉血栓栓塞症的标准治疗方案依诺肝素相比，阿哌沙班在RECORD试验和ADVANCE试验中突显优势。目前国际公开的阿哌沙班主要合成工艺有：(1)专利WO2010/30983；(2)专利WO03026652；(3)专利WO03049681，US2006/0069258；(4)专利CN101967145；(5)专利WO2007001385；(6)文献DonaldJ.P.Pinto，MichaelJ.Orwat，Stephanie Koch，al.J.Med.Chem.2007，50(22)，5339-5356页等。2010年Auspex Pharmaceuticals公司公开的世界专利WO2010/030983提供了制备阿哌沙班的路线，如下化学步骤。该路线先以对碘苯胺和5-溴戊酰氯为原料通过酰胺化-环合制备化合物2，2再在氯仿中以五氯化磷进行α-活泼氢的二氯化、过量吗啉存在下进行缩合-消除反应得到化合物3。然后以对甲氧苯胺为起始原料重氮化后与2-氯乙酰乙酸乙酯连续发生(雅-克林格曼Japp-Klingmann)腙合成反应制得化合物VI，VI与化合物3经[3+2]环合-消除反应策略生成吡唑化合物4，4与δ-戊内酰胺在类似乌尔曼(Ullmann)反应条件下缩合生成化合物IX，IX在氨的乙二醇溶液中氨解制得目标产物。该路线Ullmann反应条件苛刻，操作复杂，单步收率低，副产物多，使得路线设计不够合理，总收率较低，不适用于工业化生产且反应中使用含碘原料成本高。Bristol-Myers Squibb公司于2003年公开的世界专利WO2003/049681中给出了一条使用成本高的含碘有机试剂的路线，总收率只有5.2％。Bristol-Myers Squibb公司于2006年又公开了该药的工艺专利(US2006/0069258)，路线以对硝基苯胺为原料，与5-溴戊酰氯通过酰胺化环合反应得化合物5，5经五氯化磷二氯化后，在碳酸锂和氯化锂存在下加热缩合消除得化合物8。另一化合物VI由起始原料对甲氧基苯胺经重氮化后与2-氯乙酰乙酸乙酯发生Japp-Klingmann腙合成反应制得，化合物VI与化合物8经环合-消除反应得到化合物9，9经钯碳氢化还原得到氨基化合物10，10与5-溴戊酰氯通过酰胺化环合反应得化合物IX，最后在N，N-二甲基甲酰胺和甲酰胺中经氨解得目标化合物阿哌沙班。该路线虽然避免使用了用成本高的含碘原料但用到昂贵的钯碳氢化条件，总收率也有一定的提高，但合成路线较长，化合物及成品杂质不易控制；同时还使用大量的5-溴戊酰氯和五氯化磷等不稳定且难后处理的原料，这些不足都限制了工业化生产；最后一步氨解使用了N，N-二甲基甲酰胺作溶剂，溶剂易残留不易除去，使产品很难达到API标准。中国专利公开号为CN101967145披露了Apixaban的合成路线，如下所述。该路线类似第3种路线，以对硝基苯胺为原料在碱性条件下与5-氯戊酰氯经过酰胺化-环合两步一锅煮反应得到化合物6，6以五氯化磷进行二氯化，继而与过量吗啉进行缩合-消除反应得到化合物12，12被硫化钠还原为化合物13，13与5-氯戊酰氯进行酰胺化-环合两步一锅煮反应得到14，14与3经过[3+2]环合-消除反应得到IX，最后氨解得到阿哌沙班。此路线采用一锅伐，虽然可减少路线但杂质难以控制，产率低，且反应中用到大量五氯化磷等不稳定且难后处理的原料，限制其用于工业化生产。综述上述路线，在制备阿哌沙班的过程中存在如下缺陷：原辅材料昂贵，如使用价格昂贵的含碘试剂，用到昂贵的钯碳氢化条件等；或反应条件的局限性导致总产率太低不宜用于工业化生产，或反应中使用大量五氯化磷等不稳定且难后处理的原料，限制其用于工业化生产或反应过程中产生大量酸性和含重金属的废水废渣对环境污染大。
技术实现思路
本专利技术的目的在于通过克服上述方法中的不足提供一种新的合成阿哌沙班的合成方法。其原料简单易得，总收率高、避免使用剧毒和/或昂贵的试剂、避免用到过多产生废水和废渣的原料，最终产品杂质含量低产品纯度高，适合于工业化生产。本专利技术的具体技术方案为：一种抗血栓药阿哌沙班的制备方法，包括以下步骤：(a)使如式(I)所示的化合物低温下与如式(II)所示的化合物发生酰胺化反应，后加入固体强碱和相转移催化剂关环反应得到如式(III)所示的化合物；(b)如式(IV)所示的化合物溶于有机溶剂中，加入浓酸后-5-5℃与亚硝酸钠溶液重氮化后与式(V)所示的化合物在醋酸钠的作用下腙合反应得到如式(VI)所示的化合物；(c)如式(III)所示的化合物与式(VII)所示的化合物在二甲亚砜溶剂中加入催化剂发生取代反应得到式(VIII)所示的化合物；(d)在碱及相转移催化剂的作用下，如式(VIII)所示的化合物与式(VI)所示的化合物在甲苯体系中发生关环反应，后在过量酸下发生消除反应得到如式(IX)所示的化合物；(e)如式(IX)所示的化合物在过量的醇-氨体系中发生酰胺化反应得到如式(X)所示的化合物，即阿哌沙班；其中，式(I)化合物中X选自卤素。 所述的步骤(a)中，如式(I)所示的化合物中X为氯，溴，碘，氟；如式(I)所示的化合物与如式(II)所示的化合物反应中加入的固体强碱为甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇钾或叔丁醇钠中的一种；所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)，苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵中的一 种，加入相转移催化剂后反应温度为10-80℃。如式(I)所示的化合物中X为溴；加入相转移催化剂后反应温度为室温反应。所述的步骤(b)中，所述的浓酸为氢卤酸，硫酸，硝酸，三氟乙酸中的一种或几种；对甲氧基苯胺先发生重氮化反应的温度为-5℃-5℃；所述的有机溶剂为二氯甲烷，氯仿，甲醇，乙醇，丙酮中的一种或几种。所述的步骤(c)中，所述的催化剂为碘化亚铜，三苯基膦溴化亚铜或醋酸钯中的一种，催化剂的用量为0.03-0.1个当量；所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸锂中的一种。所示的步骤(d)中，所述的碱为三乙胺或吡啶或碳酸钾或碳酸钠中的一种或几种；所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)，苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵中的一种；所述的碱和相转移催化剂的比例为1∶0.1-1∶1；所述的酸为氢卤酸(如盐酸)，硫酸，硝酸等质子酸中的一种或几种。所述的碱为碳酸钾；所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)。所示的步骤(e)中，如式(IX)所示的化合物与氨酰胺化反应使用的溶剂为甲醇，乙醇或乙二醇，异丙醇中的一种或几种；如式本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗血栓药阿哌沙班的制备方法，包括以下步骤：(a)使如式(I)所示的化合物低温下与如式(II)所示的化合物发生酰胺化反应，后加入固体强碱和相转移催化剂关环反应得到如式(III)所示的化合物；(b)如式(IV)所示的化合物溶于有机溶剂中，加入浓酸后‑5‑5℃与亚硝酸钠溶液重氮化后与式(V)所示的化合物在醋酸钠的作用下腙合反应得到如式(VI)所示的化合物；(c)如式(III)所示的化合物与式(VII)所示的化合物在二甲亚砜溶剂中加入催化剂发生取代反应得到式(VIII)所示的化合物；(d)在碱及相转移催化剂的作用下，如式(VIII)所示的化合物与式(VI)所示的化合物在甲苯体系中发生关环反应，后在过量酸下发生消除反应得到如式(IX)所示的化合物；(e)如式(IX)所示的化合物在过量的醇‑氨体系中发生酰胺化反应得到如式(X)所示的化合物，即阿哌沙班；其中，式(I)化合物中X选自卤素。

【技术特征摘要】
1.一种抗血栓药阿哌沙班的制备方法，包括以下步骤：
(a)使如式(I)所示的化合物低温下与如式(II)所示的化合物发生酰胺化
反应，后加入固体强碱和相转移催化剂关环反应得到如式(III)所示的化合物；
(b)如式(IV)所示的化合物溶于有机溶剂中，加入浓酸后-5-5℃与亚硝酸钠
溶液重氮化后与式(V)所示的化合物在醋酸钠的作用下腙合反应得到如式(VI)
所示的化合物；
(c)如式(III)所示的化合物与式(VII)所示的化合物在二甲亚砜溶剂中加入
催化剂发生取代反应得到式(VIII)所示的化合物；
(d)在碱及相转移催化剂的作用下，如式(VIII)所示的化合物与式(VI)所示
的化合物在甲苯体系中发生关环反应，后在过量酸下发生消除反应得到如式(IX)
所示的化合物；
(e)如式(IX)所示的化合物在过量的醇-氨体系中发生酰胺化反应得到如式(X)
所示的化合物，即阿哌沙班；
其中，式(I)化合物中X选自卤素。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于：
所述的步骤(a)中，
如式(I)所示的化合物中X为氯，溴，碘，氟；
加入如式(I)所示的化合物时温度为-5-5℃，酰胺化反应时间为8-12h，环合反
应时间为4-6h；
酰胺化反应的温度为40-50℃，反应时间为4-6h；
如式(I)所示的化合物与如式(II)所示的化合物反应中加入的固体强碱为甲
醇钠，乙醇钠或叔丁醇钾或叔丁醇钠中的一种；
所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)，苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四
丁基氯化铵、四丁基...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐强，黄双，李维思，高倩，韩小军，
申请(专利权)人：江苏中邦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32