本发明专利技术提供式I的化合物、其可药用盐：其中X是键或CH2；R选自和；R1和R2各自独立地选自CH和N；R3是H或CH3；R4是H或CH3；L选自-O(CH2)3-、-C(O)NH(CH2)2-、-CH2C(O)NH(CH2)2-、-(CH2)3N(C(O)CH3)CH2-、-(CH2)2N(C(O)CH3)CH2-、-(CH2)3NH-、(CH2)2OCH2-、-(CH2)4-、-(CH2)2NHCH2-、-(CH2)3O-和-CH2O(CH2)2-。本发明专利技术的化合物是autotaxin抑制剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及双环嘧啶化合物或其可药用盐及其治疗用途。本专利技术的化合物是autotaxin抑制剂。Autotaxin是一种被报道为溶血磷脂酸（LPA）来源的酶，溶血磷脂酸（LPA）通过其同源受体之一LPA1上调疼痛相关蛋白质。LPA是影响许多生物和生物化学过程的细胞内脂质介质。autotaxin介导的LPA生物合成的靶向抑制可提供预防神经损伤引起的神经性疼痛的新型机制。希望抑制autotaxin的化合物为需要治疗疼痛的患者提供一种可能的治疗选择。与骨关节炎（OA）相关的疼痛据报道是造成OA患者的下肢残疾的主要症状。超过两千万美国人已被确诊OA——最常见的关节病。当前已批准的OA疼痛疗法可能是侵袭性的，在长期使用时损失效力并可能不适用于治疗所有患者。需要用于遭受OA相关疼痛的患者的另外治疗选择。抑制autotaxin的化合物代表用于具有OA相关疼痛的患者的另一可能的治疗选择。美国专利7,524,852（‘852）公开了取代双环嘧啶衍生物作为抗炎药。PCT/US2011/048477公开了吲哚化合物作为autotoxin抑制剂。需要提供autotaxin抑制的新型化合物。本专利技术提供作为autotaxin抑制剂的新型化合物。本专利技术提供抑制LPA生成的某些新型化合物。希望autotaxin抑制剂化合物为autotaxin介导的病症，如疼痛和与OA相关的疼痛提供治疗。本专利技术提供式I的化合物或其可药用盐：其中X是键或CH2；R选自和；R1和R2各自独立地选自CH和N；R3是H或CH3；R4是H或CH3；L选自-O(CH2)3-、-C(O)NH(CH2)2-、-CH2C(O)NH(CH2)2-、-(CH2)3N(C(O)CH3)CH2-、-(CH2)2N(C(O)CH3)CH2-、-(CH2)3NH-、(CH2)2OCH2-、-(CH2)4-、-(CH2)2NHCH2-、-(CH2)3O-和-CH2O(CH2)2-。本专利技术还提供治疗患者的疼痛的方法，其包括给予需要这种治疗的患者有效量的式I的化合物或其可药用盐。本专利技术还提供治疗患者的与骨关节炎相关的疼痛的方法，其包括给予需要这种治疗的患者有效量的式I的化合物或其可药用盐。本专利技术提供用于治疗，特别是用于治疗疼痛或用于治疗与OA相关的疼痛的式I的化合物或其可药用盐。本专利技术还提供式I的化合物或其可药用盐用于制备用于治疗疼痛的药物的用途。本专利技术还提供式I的化合物或其可药用盐用于制备用于治疗与OA相关的疼痛的药物的用途。本专利技术进一步提供包含式I的化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本专利技术还包括用于合成式I的化合物的新型中间体和方法。术语“可药用盐”是指被认为可接受临床使用和/或兽用的本专利技术的化合物的盐。可药用盐和它们的常用制备方法是本领域中公知的。参见例如P. Stahl等人, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002)；S.M. Berge等人, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, 1977年1月。本文所用的术语“治疗”是指抑制、减慢、停止或逆转已有症状、病症或障碍的进展或严重程度。症状、病症或障碍可呈现为“急性”或“慢性”事件。在急性事件中，化合物在症状、病症或障碍开始时给药并在事件消失时停用。在与该症状或事件相关的障碍或病症的过程中治疗慢性事件，其中慢性治疗不依赖于该症状或事件的特定表现。本专利技术考虑了急性和慢性治疗。本专利技术的化合物抑制autotaxin并可用于治疗伴随着autotaxin的增加的疾病或病症。本专利技术的化合物抑制LPA的生成并可用于治疗伴随着LPA的增加的疾病或病症。与其它LPA脂质介质相比，本专利技术的化合物可抑制autotaxin介导的LPA生物合成。本专利技术的化合物可用于治疗伴随着LPA1结合的增加的疾病或病症。本文所用的“患者”是指需要治疗的动物，优选但不限于哺乳动物。一个优选实施方案是哺乳动物患者，其优选是人类。另一优选实施方案是伴侣动物患者，如狗、猫或家禽。本文所用的术语“有效量”是指在单剂量或多剂量给药于患者后在被诊断或治疗的患者中提供所需作用的本专利技术的化合物或其可药用盐的量或剂量。要理解的是，由医师根据相关情况，包括要治疗的病症、所选给药途径、给予的实际活性剂、个体患者的年龄、体重和反应以及患者症状的严重程度和其它相关情况决定实际给予的活性剂的量。本专利技术的化合物优选配制成通过可生物利用该化合物的任何途径给药的药物组合物。此类组合物最优选用于口服给药。此类药物组合物及其制备方法是本领域中公知的。参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy（D.B. Troy编辑, 第21版, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006）。技术人员会认识到，结构包括所有互变异构形式。为避免疑问，该结构包括容易通过互变异构互换的异构体。该结构包括例如互变异构体和。式I的化合物特别可用于本专利技术的治疗方法，但某些基团、取代基和构型对式I的化合物是优选的。下列段落描述此类优选基团、取代基和构型。要理解的是，这些优选既适用于本专利技术的治疗方法，又适用于本专利技术的新型化合物。R优选是。R1优选是CH。R2优选是N。优选地，当R1是CH且R2是N时，L是(CH2)2OCH2或O(CH2)3。优选地，当R是时，R3和R4各自是H。优选R3和R4中仅一个是CH3。X优选是键。X优选是CH2。尤其优选地，X是键且L是-(CH2)3NH-。优选地，X是键，R是，R1是CH，且L是-(CH2)2OCH2-或(CH2)2OCH2.及其盐。尤其优选地，X是键，且L是-(CH2)2OCH2-。更优选地，X是键，且L是-CH2O-，且R是。优选地，X是CH2，R是，R1是CH，R2是N，L是-(CH2)2OCH2-或(CH2)2OCH2.及其盐。尤其优选地，X是CH2且L是-(CH2)2OCH2-且R是。优选的化合物是：H-{3-[2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基]-3-氧代丙基本文档来自技高网...
【技术保护点】
式I的化合物或其可药用盐：其中X是键或CH2；R选自和；R1和R2各自独立地选自CH和N；R3是H或CH3；R4是H或CH3；L选自‑O(CH2)3‑、‑C(O)NH(CH2)2‑、‑CH2C(O)NH(CH2)2‑、‑(CH2)3N(C(O)CH3)CH2‑、‑(CH2)2N(C(O)CH3)CH2‑、‑(CH2)3NH‑、(CH2)2OCH2‑、‑(CH2)4‑、‑(CH2)2NHCH2‑、‑(CH2)3O‑和‑CH2O(CH2)2‑。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.01.11 US 61/751363;2013.03.12 US 61/7772011.式I的化合物或其可药用盐：
其中X是键或CH2；
R选自
和；
R1和R2各自独立地选自CH和N；
R3是H或CH3；
R4是H或CH3；
L选自-O(CH2)3-、-C(O)NH(CH2)2-、-CH2C(O)NH(CH2)2-、-(CH2)3N(C(O)CH3)CH2-、-(CH2)2N(C(O)CH3)CH2-、-(CH2)3NH-、(CH2)2OCH2-、-(CH2)4-、-(CH2)2NHCH2-、-(CH2)3O-和-CH2O(CH2)2-。
2.根据权利要求1的化合物或盐，其中R是。
3.根据权利要求2的化合物或盐，其中R1是CH。
4.根据权利要求2或3任一项的化合物或盐，其中R2是N。
5.根据权利要求1至4任一项的化合物或盐，其中L选自-(CH2)4-、-O(CH2)3-、-(CH2)2OCH2-、-(CH2)3O-和-CH2O(CH2)2-。
6.根据权利要求5的化合物或盐，其中L是-(CH2)2OCH2-。
7.根据权利要求5的化合物或盐，其中L是-O(CH2)3-。
8.根据权利要求1至3任一项的化合物或盐，其中L选自-(CH2)2N(C(O)CH3)C...
【专利技术属性】
技术研发人员：TJ博尚，稻茵，SB琼斯，BH诺尔曼，LA普菲菲尔，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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