控释肽制剂制造技术

本文描述了控释肽制剂，具体是通过直接修饰生物活性剂的等电点和/或净电荷来调节聚合物递送系统所包封生物活性剂的释放和/或药物加载特征的方法和组合物。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】控释肽制剂 本申请是2009. 08. 28提交的CN200980143838. 3,题为"控释肽制剂"的分案申请。 领域 本专利技术涉及肽制剂，更具体地说，涉及修饰此类制剂的释放和/或药物加载特征 的方法和组合物。 专利技术背景 生物相容和/或生物可降解的聚合物作为活性治疗剂运载体的重要性众所 周知。含有生物活性剂的生物相容、生物可降解和相对惰性的聚合物，例如聚（丙交 酯）（PL)或（丙交酯-乙交酯）共聚物（PLGA)通常用于控释递送系统（综述参见 M. Chasin, "用于控制药物递送的生物可降解的聚合物"（Biodegradable polymers for controlled drug delivery).刊于J.O. Hollinger编，《合成的生物可降解聚合物在生 物医学中的应用》（Biomedical Applications of Synthetic Biodegradable Polymers) CRC，Boca Raton, Fla. (1995)，第1-15页；T.Hayashi，"生物医学应用的生物可降解聚合 物"（Biodegradable polymers for biomedical uses). Prog. Polym. Sci. 194(1994),第 663-700 页；和 Harjit Tamber, Pal Johansen, Hans P. Merkle 和 Bruno Gander, "用于抗原 递送的生物可降解聚合物微球制剂"(Formulation aspects of biodegradable polymeric microspheres for antigen delivery),〈〈药物递送最新综述〉〉（Advanced Drug Delivery Reviews)，第 57 卷，第 3 期，2005 年 I 月 10 日，第 357-376 页）。 然而，特别是对于递送治疗性肽，设计出能有效控释聚合物递送的系统仍有许多 困难。此类递送系统的基本要求是需要适当控制所包封活性剂的释放，各聚合物系统的释 放动力学差异造成该目标错综复杂。整个聚合物系统经初始扩散性或爆发性释放期之后 是较慢的迟滞期，随着聚合物系统开始降解进入腐蚀释放期（erosional release phase)。 将肽分子浓度在两个主要的肽释放期中维持在治疗有效窗口内并避免可能导致不利副作 用或不良结果的浓度过高，特别是扩散释放期初始的爆发释放至关重要。然而，就此而言， 不同肽分子极为不同的大小、电荷及构象至今妨碍着建立对它们进行有效包封的更统一方 法。 现有技术描述了各种方案来改善聚合物递送系统的控释递送，包括采用新型聚合 物材料和聚合物掺混物，和/或将添加剂掺入此类系统以帮助药物递送。例如，美国专利第 7, 326, 425号描述了含有第一聚合物和第二聚合物的掺混聚合物递送系统，所述第一聚合 物能与所需生物活性剂形成氢键而防止爆发释放，而所述第二聚合物的降解产物能触发第 一聚合物释放活性剂。此外，美国专利公布号2007/0092574描述了将某些有机离子加入包 封水溶性生物活性剂的聚合物递送系统可减少生物活性剂的爆发释放和降解，其中所选择 的有机离子能中和特定生物活性剂的总电荷。 然而，在各个这些实例和现有技术中，此类方案通常主要的关注点是操控聚合物 递送系统使之适合特定生物活性剂的要求，而不是操控或改进生物活性剂本身。 专利技术概述 与操控聚合物递送系统使之适合所包封制剂的常规配制方法相反，本专利技术提供的 方法和组合物通过直接修饰生物活性剂本身来调节所包封生物活性剂的释放和/或药物 加载特征。如本文所述，修饰生物活性剂，如肽分子的等电点，例如改变肽的总电荷，预计能 以临床上有意义的方式修饰聚合物递送系统的释放和/或加载特征，包括降低或增强聚合 物递送系统的肽初始扩散释放，调节生物可降解系统的侵蚀性释放速率和/或提高此类肽 的包封效率。 -方面，提供提高聚合物递送系统中生物活性剂加载效率的方法，包括先修饰该 生物活性剂的等电点，再将其包封入聚合物递送系统。在一个实施方式中，修饰所述生物活 性剂的等电点使之在所需的聚合物递送系统环境中携带比母体分子更多的正电荷。 在一个实施方式中，提供提高聚合物递送系统中生物活性剂加载效率的方法，包 括在母体分子上加入增加的正电荷。 -方面，提供调节生物活性剂自生物可降解聚合物递送系统的侵蚀性释放速率的 方法，包括先改变该生物活性剂的等电点，再将其包封入聚合物递送系统。在一个实施方式 中，定量提高或降低生物活性剂的等电点使之在所需的聚合物递送系统环境中携带比母体 分子更多的净正电荷或净负电荷。 在一个实施方式中，提供了增加生物活性剂自生物可降解聚合物递送系统侵蚀性 释放速率的方法，包括在母体分子上加入增加的正电荷或负电荷，从而分别产生化学计量 比母体分子更多或更少的净电荷。在一个实施方式中，将增加的正电荷加入中性或阳离子 母体分子以提高其侵蚀性释放速率。在另一实施方式中，将增加的负电荷加入中性或阴离 子母体分子以提高其侵蚀性释放速率。在一优选实施方式中，为增强效应采用酸端接的聚 合物递送系统。 出乎意料的是，本专利技术人测定到，与降低或中和净电荷以增加生物活性剂自生物 可降解聚合物递送系统的侵蚀性释放速率相比，相对于阳离子性母体分子增加生物活性剂 的净正电荷起相同作用，甚至更好。更有意义的是，本文还首次证明，使产生的荷电生物活 性剂的电荷密度比母体分子越高，提供的效果越好。 -方面，还提供调节生物活性剂自聚合物递送系统的初始扩散释放的方法，包括 先改变该生物活性剂的等电点，再将其包封入聚合物递送系统。在一个实施方式中，提高或 降低该生物活性剂的等电点使之在所需的聚合物递送系统环境中分别携带比母体分子更 多的净正电荷或净负电荷。 在一个实施方式中，提供增加生物活性剂自聚合物递送系统初始扩散释放的方 法，包括在母体分子上加入增加的正电荷，从而产生化学计量比母体分子更多的净电荷。在 一优选的实施方式中，为增强效应采用酯端接的聚合物递送系统。 在一个实施方式中，提供降低生物活性剂自聚合物递送系统初始扩散释放的方 法，包括在母体分子上加入增加的负电荷，从而产生化学计量比母体分子更少的净电荷。在 一优选的实施方式中，为增强效应采用酯端接聚合物递送系统。 修饰生物活性剂等电点的任何合适方法可与本专利技术方法联用，例如化学修饰、氨 基酸取代、与带正电或负电的辅助分子、更优选可切割性辅助分子偶联，等等。增加的正电 荷或负电荷可均匀或非均匀地分布在生物活性剂中，优选分布在距离母体分子的一个或多 个已知作用位点，例如结合位点等的远处位置。在一个实施方式中，所述增加的电荷分布聚 集在氨基或羧基末端。在另一实施方式中，所述增加的电荷与氨基酸侧链偶联。 本文所述的等电点修饰也可与更常规的技术，例如转变为水不溶性加成盐（例 如，美国专利第5, 776, 886号）、PEG化（美国专利第6, 706, 289号）等联用，以进一步改善 释放动力学和/或加载效率。在还有一方面，提供包含按照上述方法修饰并包封在聚合物 递送系统中的生物活性剂的控释药物组合物。 在一个实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种控释药物制剂，其包含聚合物包封的经修饰的生物活性剂，其中与母体分子相比，所述经修饰的生物活性剂的等电点提高，从而提高了药物的加载效率。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·伯顿，T·沃尔，T·R·泰斯，M·阿尤伯，
申请(专利权)人：健赞股份有限公司，瑟摩迪克斯制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US