作为蛋白质激酶抑制剂的稠合杂环化合物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的稠合杂环化合物、其盐、其组合物，和其使用方法。具体而言，本文公开了可用于抑制蛋白激酶，包括布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)和用于治疗由该激酶介导的疾病的某些稠合杂环化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为蛋白质激酶抑制剂的稠合杂环化合物布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’styrosinekinase，Btk)属于Tec酪氨酸激酶家族(Vetrie等人，Nature361:226-233，1993；Bradshaw,CellSignal.22:1175-84,2010)。Btk主要在大多数造血细胞如B细胞、肥大细胞和巨噬细胞中表达(Smith等人，J.Immunol.152:557-565,1994)，并且位于骨髓、脾脏和淋巴结组织中。Btk在B细胞受体(B-cellreceptor，BCR)和FcR信号通路中起着重要的作用，这些信号通路参与B细胞发育、分化(Khan，Immunol.Res.23:147，2001)。Btk被上游Src家族激酶活化。一旦被活化，Btk反过来使PLCγ磷酸化，进而影响B细胞的功能和存活(Humphries等人，J.Biol.Chem.279:37651，2004)。这些信号通路必须被精确地调节。编码Btk的基因中的突变会导致人的遗传性B细胞特异性免疫缺陷疾病，被称为X-连锁无丙种球蛋白血症(X-linkedagammaglobulinemia，XLA)(Conley等人，Annu.Rev.Immunol.27:199-227,2009)。BCR介导信号的异常可能会导致B细胞活化的失调，导致许多自身免疫性疾病和炎症疾病。临床前研究表明，Btk缺乏的小鼠对胶原诱导性关节炎的发展有抗性。此外，Rituxan——CD20抗体——用以减少成熟的B细胞临床研究表明B细胞在许多炎症疾病如风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化症中起着关键作用(Gurcan等人，Int.Immunopharmacol.9:10-25，2009)。因此，Btk抑制剂可用于治疗自身免疫性疾病和/或炎症疾病。此外，Btk的异常活化在B细胞淋巴瘤的发病机制中起着重要的作用，这意味着在血液恶性肿瘤的治疗中抑制Btk是有很有用的(Davis等人，Nature463:88-92,2010)。初步临床试验结果显示，布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’styrosinekinase,Btk)抑制剂PCI-32765在治疗几种类型的B细胞淋巴瘤中是有效的(例如,54thASHannualmeetingabstract，Dec.2012:686TheBruton'sTyrosineKinase(Btk)Inhibitor，Ibrutinib(PCI-32765)，HasPreferentialActivityintheABCSubtypeofRelapsed/RefractoryDeNovoDiffuseLargeB-CellLymphoma(DLBCL):InterimResultsofaMulticenter,Open-Label,Phase2Study)。由于Btk作为介体在多个信号转导通路中起着核心作用，所以Btk抑制剂作为抗炎和/或抗癌药物成为热点。(Mohamed等人，Immunol.Rev.228:58-73，2009；Pan，DrugNewsperspect21:357-362,2008；Rokosz等人，ExpertOpin.Ther.Targets12:883-903，2008；Uckun等人，Anti-cancerAgentsMed.Chem.7:624-632,2007；Lou等人，J.Med.Chem.55(10):4539-4550，2012)。正在开发用于抗炎和抗癌治疗的Btk小分子抑制剂。依鲁替尼(Ibrutinib)(PCI-32765，参见：US7514444B2和相关文件，例如，US2012053189A1、WO2011153514、2011046964、US2010254905A1、WO2010009342、WO2008121742、WO2008054827、US20080139582、US20080076921、US7718662B1、WO2007087068、US20100035841)是首入临床的一类Btk抑制剂，目前针对复发性或难治的套细胞淋巴瘤(mantlecelllymphoma,MCL)和慢性淋巴细胞白血病(chroniclymphocyticleukaemia,CLL)正在进行多个临床试验。另一个进入临床试验的Btk抑制剂是AVL-292(参见，例如，US20100249092、US20100029610、US2010016296、US20120077832、WO2011090760、WO2010028236、WO2009158571、WO2009051822、WO2010123870)。小野制药(Onopharmaceuticals)和Mannkind公司分别在用自己的Btk小分子抑制剂进行着临床试验(参见，例如，ONO-4059，WO2011152351；WO2007136790A2)。其他Btk抑制剂也是已知的。参见，例如，US2012/0232054(LOCUSPHARMACEUTICALSINC.)、WO2010126960(LOCUSPHARMACEUTICALSINC.)\WO2011/162515(HANMIHOLDINGSCO.LTD)、WO2012135801(UNIVERSITYOFUTAHRESEARCHFOUNDATION)，Kim等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.21:6258–6263，2011(Pfizer)，US8084620B2(BMS)、WO2002050071、WO2008116064、WO2010011837、WO2011159857(BMS)、US2012058996A1、US2012082702A1、US20100160303(BMS)、US2012129852A1(BMS)、WO2011019780(BMS)、WO2011029043、WO2011029046(BiogenIdec)、US7393848(CGI)、US20060178367、US20060183746(CGI)、EP2068849(CGI)、WO2005005429、WO2005014599、WO2005047290、WO2006053121、WO2008033834、WO2008033858、WO2006099075、WO2008033854、WO2008033857、WO2009039397(CGI)、WO2009137596、WO2010056875、WO2010068788、WO2010068806、WO2010068810(CGI，GENENTECH)、WO2011140488、WO2012030990、WO2012031004(GILEAD&GENENTECH)、US2012040961A1(DANA-FARBERCANCERINSTITUTE),WO2005011597、WO2008045627、WO2008144253(IRMLLC)、WO2007140222、WO2013008095(NOVARTIS)、WO2012170976A2(Merck)、WO2012135944A1(PHARMASCIENCE本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐：其中：A为5或6元芳族环，其包含0‑3个杂原子N、S或O；每个W独立地为‑CH2‑或者‑C(O)‑；L为键、CH2、NR12、O或者S；S/D为单键或者双键，且当为双键时，R5和R7不存在；m为0或1‑4的整数；n为0或1‑4的整数，其中当n大于1时，每个R2可以是不同的；p为0或1‑2的整数，其中当p为0时，m为非零的，且当p大于1时，每个R6和每个R7可以是不同的；R1、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、卤素、杂烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、饱和或者不饱和的杂环基、杂芳基、炔基、‑CN、‑NR13R14、‑OR13、‑COR13、‑CO2R13、‑CONR13R14、‑C(＝NR13)NR14R15、‑NR13COR14、‑NR13CONR14R15、‑NR13CO2R14、‑SO2R13、‑NR13SO2NR14R15或者‑NR13SO2R14，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和饱和或者不饱和的杂环基任选地被至少一个取代基R16取代，其中(R4和R5)或(R4和R6)或(R6和R7)或(当p为2时，R6和R6)连同它们所连接的原子一起形成环，所述环选自任选地被至少一个取代基R16取代的环烷基、饱和或者不饱和的杂环、芳基和杂芳基环；R2为卤素、烷基、‑S‑烷基、‑CN、‑NR13R14、‑OR13、‑COR13、‑CO2R13、‑CONR13R14、‑C(＝NR13)NR14R15、‑NR13COR14、‑NR13CONR14R15、‑NR13CO2R14、‑SO2R13、‑NR13SO2NR14R15或者‑NR13SO2R14；R12为氢或低级烷基；R13、R14和R15各自独立地为氢、杂烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、饱和或者不饱和的杂环基、芳基或者杂芳基；其中(R13和R14)和/或(R14和R15)连同它们所连接的原子一起各可形成环，所述环选自任选地被至少一个取代基R16取代的环烷基、饱和或者不饱和的杂环、芳基和杂芳基环；R16为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、氧代、‑CN、‑OR’、‑NR’R”、‑COR’、‑CO2R’、‑CONR’R”、‑C(＝NR’)NR”R”’、‑NR’COR”、‑NR’CONR’R”、‑NR’CO2R”、‑SO2R’、‑SO2芳基、‑NR’SO2NR”R”’或者NR’SO2R”，其中R’、R”和R”’独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基，其中(R’和R”)和/或(R”和R”’)连同它们所连接的原子一起可形成环，所述环选自环烷基、饱和或者不饱和的杂环、芳基和杂芳基环。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.04.25 CN PCT/CN2013/0747281.下式的化合物、及其药学上可接受的盐：其中：A为苯基或吡唑基；每个W独立地为-CH2-或者-C(O)-；L为CH2或者O；S/D为单键或者双键，且当为双键时，R5和R7不存在；m为0、1或2；n为0或1-4的整数，其中当n大于1时，每个R2可以是不同的；p为0或1，其中当p为0时，m为非零的；R1为苯基、甲基环丙基、环戊基、甲氧基乙基、四氢吡喃或C1-6烷基，其中苯基或C1-6烷基任选地被至少一个取代基R16取代；R4为苯基、吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基或C1-6烷基，其中苯基、吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基或C1-6烷基被至少一个取代基R16取代；R5为H或C1-6烷基；R6为H、苯基、吡咯烷基、-NR13R14、-NR13COR14或C1-6烷基，其中苯基、吡咯烷基或C1-6烷基被至少一个取代基R16取代；R7为H；R4和R5，连同它们所连接的原子一起可形成环，所述环选自任选地被至少一个取代基R16取代的哌啶基或氮杂环丁烷基；R6和R7，连同它们所连接的原子一起可形成环，所述环选自任选地被至少一个取代基R16取代的氮杂环丁烷基；R4和R6，连同它们所连接的原子一起可形成环，所述环选自任选地被至少一个取代基R16取代的四氢吡啶基、吡啶基、苯基、吡咯烷基或氮杂环庚烯基；R2为卤素、C1-6烷基或-OR13；R13和R14各自独立地为氢、C1-6烷基或C2-6烯基；R16为卤素、-CN、苯基、吡啶基、C1-6烷基、环丙基、-COR’、-CO2R’、-NR’R”或-NR’COR”，其中R’和R”独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或苯基。2.权利要求1的化合物，包括以下一种或多种实施方案：(a)S/D为双键，且R5和R7不存在；(b)R1为苯基、甲基环丙基、环戊基、甲氧基乙基、四氢吡喃或C1-6烷基，其中苯基或C1-6烷基任选地被至少一个取代基R16取代；(c)p为1且m为0、1或2；(d)A为苯基；(e)每个R2独立地为卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；(f)R4和R6与它们所连接的原子一起形成环，所述环选自任选地被至少一个取代基R16取代的四氢吡啶基、吡啶基、苯基、吡咯烷基或氮杂环庚烯基；(g)R4和R6与它们所连接的原子一起形成下式的环：其中：Q为-CH2-；J为-CH2-；d和b各自独立地为1-4的整数；(h)S/D为单键；和/或(i)p为0，且R6和R7不存在。3.权利要求1的化合物，其中：(i)S/D为双键，且R5和R7不存在；R1为苯基、甲基环丙基、环戊基、甲氧基乙基、四氢吡喃或C1-6烷基，其中苯基或C1-6烷基任选地被至少一个取代基R16取代；且R16为卤素或C1-6烷基；或者(ii)S/D为双键，且R5和R7不存在；p为1且m为0、1或2；或者(iii)S/D为双键，且R5和R7不存在；p为1且m为0、1或2；A为苯基；且每个R2独立地为卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；或者(iv)S/D为双键，且R5和R7不存在；且R4和R6与它们所连接的原子一起形成环，所述环选自任选地被至少一个取代基R16取代的四氢吡啶基、吡啶基、苯基、吡咯烷基或氮杂环庚烯基；或者(v)S/D为双键，且R5和R7不存在；且R4和R6与它们所连接的原子一起形成环，所述环选自任选地被至少一个取代基R16取代的四氢吡啶基、吡啶基、苯基、吡咯烷基或氮杂环庚烯基；A为苯基；且每个R2独立地为卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；或者(vi)S/D为双键，且R5和R7不存在；R4和R6与它们所连接的原子一起形成环，所述环选自任选地被至少一个取代基R16取代的四氢吡啶基、吡啶基、苯基、吡咯烷基或氮杂环庚烯基；p为1且m为0、1或2；A为苯基；每个R2独立地为卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；且R4-R6环为下式的环：其中Q为-CH2-；J为-CH2-；且d和b各自独立地为1-4的整数；或者(vii)S...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭运行，王志伟，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：开曼群岛;KY