2‑取代的头孢烯化合物制造技术

本发明专利技术的式(I)化合物涉及2‑取代的头孢烯化合物以及含有所述化合物的药物组合物，所述化合物具有宽的抗菌谱，特别是表现出抗产生β‑内酰胺酶的革兰氏阴性菌的有效抗菌活性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2-取代的头孢烯化合物
本专利技术的化合物涉及2-取代的头孢烯化合物以及含有所述化合物的药物组合物，所述化合物具有宽的抗菌谱，特别是表现出抗产生β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌的有效抗菌活性。
技术介绍
迄今为止，已开发出多种β-内酰胺药物，并且β-内酰胺药物已成为临床非常重要的抗菌药物。然而，越来越多的细菌类型已通过产生β-内酰胺酶(其降解β-内酰胺药物)获得抗β-内酰胺药物的耐药性。根据Ambler分子分类，β-内酰胺酶大致分成四类。具体地，它们是A类(TEM型、SHV型、CTX-M型、KPC型等)、B类(IMP型、VIM型、L-1型等)、C类(AmpC型)和D类(OXA型等)。其中，A类、C类和D类被大致分成丝氨酸-β-内酰胺酶，在另一个方面，B类被分类成金属-β-内酰胺酶。已知的是，就水解β-内酰胺药物而言，这二者具有彼此各自不同的机理。近来，由于对多种β-内酰胺药物变得高度耐药的革兰氏阴性菌的存在，临床问题已经显现，所述多种β-内酰胺药物包括头孢烯和碳青霉烯，并且所述耐药是通过产生具有扩大的底物谱的A类(ESBL)和D类丝氨酸-β-内酰胺酶和产生具有扩大的底物谱的B类金属-β-内酰胺酶。具体地，金属-β-内酰胺酶已知是革兰氏阴性菌中获得多药耐药性的原因之一。头孢烯化合物是已知化合物，其就对抗产生金属-β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌而言表现出中等活性(例如,国际公开号2007/119511单行本和AppliedMicrobiologyandBiotechnology(1994),40(6),892-7)。然而，需要开发具有更有效抗菌活性的头孢烯化合物，特别是更有效地对抗产生β-内酰胺酶的多种革兰氏阴性菌。具有抗革兰氏阴性菌强活性的一种已知抗菌药为分子内具有儿茶酚基团的头孢烯化合物(例如，TheJournalofAntibiotics,第61卷,36-39页(2008)；TheJournalofAntibiotics,第43卷,1617-1620页(1990)；TheJournalofAntibiotics,第42卷,795-806页(1989))。其作用是所述儿茶酚基团与Fe3+形成螯合物，所述化合物由此通过细胞膜上的Fe3+转运系统(tonB-依赖性铁转运系统)有效结合到所述细菌的体内。因此，已对具有儿茶酚或与之类似的结构的化合物进行了研究，研究针对的是所述头孢烯骨架的3-侧链或7-侧链部分。非专利文献(即，例如，参见AppliedMicrobiologyandBiotechnology(1994),40(6),892-7)和专利文献(即，参见日本专利特许公开申请号4-364189；日本专利特许公开申请号3-173893；日本专利特许公开申请号2-15090；日本专利特许公开申请号2-28187；日本专利特许公开申请号2-117678；日本专利特许公开申请号2-28185)中的实例分别描述的是在头孢烯骨架上的3-侧链部分具有儿茶酚的儿茶酚型衍生物。其他专利文件(即，例如，日本专利特许公开申请号2-15090；日本专利特许公开申请号2-28187；日本专利特许公开申请号6-510523；和日本专利特许公开申请号5-213971)描述了在头孢烯骨架的3-侧链部分具有羟基吡啶酮基团的假-儿茶酚型衍生物。专利文件，即国际公开号2007/096740单行本和国际公开号2003/078440单行本披露了具有季铵基团的头孢烯化合物，但没有描述儿茶酚型衍生物。而且，在上面描述了在它们的结构中具有儿茶酚基团的头孢烯化合物的文件中，没有关于B类金属-β-内酰胺酶和抗众多种类的革兰氏阴性菌(包括B类型)的特异性抗菌活性的描述。此外，具体的专利文献文件(即，例如，欧洲专利公开号35357和美国专利3,487,079)和非专利文献文件(即，例如Chemical&PharmaceuticalBulletin,第31卷,1482-1493(1983)；JournalofMedicinalChemistry,第14卷,420-425(1971)；和InternationalJournalofPeptide&ProteinResearch,第10卷,51-59(1977))分别描述了在头孢烯骨架的2位具有取代基的头孢烯化合物。然而，这些化合物在所述头孢烯骨架的3位不具有季铵基团和儿茶酚基团。非专利文献(例如，TheJournalofAntibiotics,第41卷,1154-1157页(1988)；TheJournalofAntibiotics,第43卷,357-371页(1989))描述了在氧杂-头孢烯骨架的2位具有取代基的氧杂-头孢烯化合物。然而，这些化合物在氧杂-头孢烯骨架的3-位不具有儿茶酚基团。本申请已提交了具有儿茶酚类型取代基的头孢烯化合物的专利申请(例如，国际公开号2010/050468单行本；国际公开号2011/125966单行本；国际公开号2011/125967单行本和国际公开号2011/136268单行本)。然而，这些申请没有披露在所述头孢烯骨架的2位具有取代基的化合物。
技术实现思路
本专利技术待解决的问题本专利技术提供在3-侧链具有季铵基团的2-取代的头孢烯化合物，优选同时具有儿茶酚基团，其表现出抗多种细菌包括革兰氏阴性菌和/或革兰氏阳性菌的有效抗菌谱。优选地，所述化合物有效抗产生β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌，包括多药耐药性细菌，特别是产生B类金属-β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌和产生超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌。此外，本专利技术优选提供具有抗耐2-未取代的头孢烯化合物的菌株的抗菌活性的头孢烯化合物。用于解决本专利技术问题的方法本专利技术提供了具有以下结构特征的头孢烯化合物，其解决了上述问题:1)在2位具有一个或多个取代基基团，优选为烷基。2)在3-侧链上具有季铵基团。3)优选的实施方案是在末端或在3-侧链的季铵基团中具有儿茶酚基团。本专利技术提供了以下专利技术：1.式(I)化合物：[化学式1]在羧基基团处的酯、在7-侧链中的环上存在氨基时为氨基受保护的化合物或它们药学上可接受的盐,其中，R1为任选取代的碳环基团或任选取代的杂环基团；关于R2A和R2B，a)R2A为氢、任选取代的氨基、-SO3H、任选取代的氨基磺酰基、羧基、任选取代的(低级烷基)氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、羟基或取代的羰基氧基；和R2B为氢，条件是R2A和R2B不同时为氢，或者b)R2A和R2B一起形成任选取代的亚甲基或任选取代的肟基；R3为氢、-OCH3或-NH-CH(＝O)；关于R5A和R5B，a)R5A和R5B各自独立地为氢或低级烷基，且R5A和R5B不同时为氢，b)R5A和R5B可与相邻原子一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环基团，或c)R5A和R5B可一起形成任选取代的亚甲基；L为-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-S-、-CH2-S-、-CH＝CH-S-或-CH＝CH-CH2-S-；E为具有至少一个季铵离子的任选取代的二价基团；R10为氢或由式(I-B)表示的基团：[化学式2]其中，环A为苯环、单环杂环或稠合杂环；n为0-2的整数；每个R4独立地为氢、卤素、氧代、-OH、-CN、-NO2、本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物：[化学式419]在羧基基团处的酯、在7‑侧链中的环上存在氨基时为氨基受保护的化合物或它们药学上可接受的盐，其中，R1为任选取代的碳环基团或任选取代的杂环基团；关于R2A和R2B，a)R2A为氢、任选取代的氨基、‑SO3H、任选取代的氨基磺酰基、羧基、任选取代的(低级烷基)氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、羟基或取代的羰基氧基；和R2B为氢，条件是R2A和R2B不同时为氢，或b)R2A和R2B一起形成任选取代的亚甲基或任选取代的肟基；R3为氢，‑OCH3或‑NH‑CH(＝O)；关于R5A和R5B，a)R5A和R5B各自独立地为氢或低级烷基，和R5A和R5B不同时为氢，b)R5A和R5B可与相邻原子一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环基团，或者c)R5A和R5B可一起形成任选取代的亚甲基；L为‑CH2‑、‑CH＝CH‑、‑CH2‑CH＝CH‑、‑CH＝CH‑CH2‑、‑S‑、‑CH2‑S‑、‑CH＝CH‑S‑或‑CH＝CH‑CH2‑S‑；E为任选取代的二价基团，其具有至少一个季铵离子；R10为氢或由式(I‑B)表示的基团：[化学式420]其中，环A为苯环、单环杂环或稠合杂环；n为0‑2的整数；每个R4独立地为氢、卤素、氧代、‑OH、‑CN、‑NO2、‑O‑C(＝O)‑R9、‑C(＝O)‑R9、‑C(＝O)‑OH、‑C(＝O)‑OR9、‑OR9、‑NR9R9、‑SO2R9、‑SR9、‑NR9‑C(＝O)‑R9、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；条件是环A上的两个羟基基团分别结合于彼此相邻的碳原子；每个R9独立地为低级烷基或卤代(低级)烷基；G为单键、任选取代的低级亚烷基、任选取代的亚烯基或任选取代的亚炔基；B为不存在、单键或含有至少1‑3个氮原子的5‑或6‑元杂环基团；D为不存在、单键、‑C(＝O)‑、‑O‑C(＝O)‑、‑C(＝O)‑O‑、‑NR6‑、‑NR6‑C(＝O)‑、‑C(＝O)‑NR6‑、‑C(＝O)‑C(＝O)‑、‑NR6‑C(＝O)‑NR6‑、‑C(＝O)‑C(＝O)‑NR6‑、‑C(＝O)‑NR6‑C(＝O)‑、‑NR6‑C(＝O)‑C(＝O)‑、‑NR6‑NR6‑C(＝O)‑、‑C(＝O)‑NR6‑NR6‑、‑N＝N‑C(＝O)‑、‑C(＝O)‑N＝N‑、‑C＝N‑NR6‑C(＝O)‑、‑C＝N‑C(＝O)‑、‑N＝C‑C(＝O)‑、‑C＝N‑C(＝O)‑NR6‑、‑NR6‑C(＝O)‑C(＝N‑OR6)‑、‑C(＝N‑OR6)‑C(＝O)‑NR6‑、‑NR6‑C(＝N‑OR6)‑、‑C(＝N‑OR6)‑NR6‑、‑C(＝O)‑C(＝N‑OR6)‑、‑C(＝N‑OR6)‑C(＝O)‑、‑O‑、‑S‑、‑S(＝O)‑、‑S(＝O)2‑NR6‑、‑NR6‑S(＝O)2‑、‑NR6‑CH2‑、‑CH2‑NR6‑或‑S(＝O)2‑；每个R6独立地为氢或任选取代的低级烷基；条件是当R10为氢时，E为具有至少一个季铵离子和至少两个羟基基团的任选取代的二价环状基团，其中所述两个羟基基团分别结合于所述环状基团上彼此相邻的碳原子。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.10.29 US 61/719,5231.化合物，其为或其药学上可接受的盐。2.化合物，其为3.权利要求1的化合物，其中所述药学上可接受的盐选自与以下物质形成的盐：锂、钠、钾、钙、钡、镁、锌、铁、氨、三甲胺、三乙胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉、氨基酸、盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、酞酸、抗坏血酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸。4.权利要求3的化合物，其中所述药学上可接受的盐选自与以下物质形成的盐：锂、钠、钾、氨基酸、盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸或氢碘酸。5.药物组合物，其包含权利要求1-4中任一项的化合物和至少一种或多种药学上可接受的赋形剂。6.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求5的药物组合物在制备用于抗菌疗法的药物中的用途。7.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求5的药物组合物在制备用于对抗革兰氏阴性菌的感染的疗法的药物中的用途。8.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求5的药物组合物在制备用于对抗产生β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌的感染的疗法的药物中的用途。9.权利要求1-4中任一项...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖湘民，ND皮尔逊，I彭德拉克，R索尔吉，山胁健二，横尾克己，佐藤淳，草野博喜，青木俊明，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：英国;GB