制备伏立康唑及其类似物的方法技术

本发明专利技术提供制备式(XI)(XII)的化合物的方法：其中X、Y、Z、A、B和E如本文中所定义，所述方法如下制备所述化合物：将式(XIII)的化合物分别与式(XIV)(XV)的化合物在过渡金属催化剂、还原剂和适合与所述催化剂一起使用的配体的存在下反应。本发明专利技术还提供新的中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备伏立康唑及其类似物的方法本专利技术涉及制备抗真菌药物伏立康唑及其类似物的改进的方法。已公开的欧洲专利申请EP0357241A1公开了下式的抗真菌三唑：及其药学上可接受的盐，其中R是任选地被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素和CF3；R1是C1-C4烷基；R2是H或C1-C4烷基；并且Het(其通过环碳原子连接至相邻的碳原子)选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，所述Het任选地被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CF3、CN、NO2、NH2、-NH(C1-C4烷酰基)或-NHCO2(C1-C4烷基)取代。其公开了所述化合物可如下制备：(a)将下式的化合物：用强碱去质子化并将其与下式的酮反应：或者(b)将下式的环氧化物：或下式的带有离去基团Y的化合物：与三唑反应。已公开的欧洲专利申请EP0440372A1公开了一组下式的抗真菌三唑：其中R是被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素、-CF3和-OCF3；R1是C1-C4烷基；R2是H或C1-C4烷基；X是CH或N；并且Y是F或Cl。其公开所述化合物可通过与对于上述式(I)的化合物所述的相同路线来制备。提出了另一路线，其中将下式的带有一个或两个可还原基团Z2和Z3(例如氯原子)的化合物：(例如通过氢解来)还原。EP0440372A1中公开的具体化合物之一为下式的(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇：(参见实施例7-9)。该化合物一般被称作伏立康唑，并已以的商品名销售，其用于治疗真菌感染。国际专利公开WO-1997/06160A1公开了制备下式的化合物的方法：其中R是被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素和三氟甲基；R1是C1-C6烷基；并且Het是任选地被1-3个取代基取代的嘧啶基，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氧代、苄基和苄基氧基；其中将式(III)的化合物(参见上述)与下式的化合物：其中X是氯、溴或碘，在锌、碘和/或路易斯酸的存在下反应。所述反应也可在Het上带有一个或两个另外的氯或溴原子的情况下进行，随后将所述氯或溴原子通过还原(例如氢解)移除。伏立康唑是单一(2R,3S)立体异构体，在设计用于其制备的任何合成方法中，其相对和绝对立体化学的控制是重要的目标。上述方法能够在两个相邻的立体中心的构建中得到不同程度的相对立体化学控制，但是没有方法能够得到任何一种的绝对立体控制。因此，例如，在已公开的欧洲专利申请EP0440372A1的实施例7中，伏立康唑以外消旋体的形式制备，将其使用1R-(-)-10-樟脑磺酸拆分以得到纯(2R,3S)对映体。提供用于控制两个手性中心的相对和绝对立体化学并直接得到(2R,3S)立体异构体的制备伏立康唑的方法会是有利的。在EP0440372A1中记载尝试通过加入手性配体控制Reformatsky方法的绝对立体化学，然而，其不成功。在文献中已报道通过利用手性配体可以使某些铜系亲核体加成至酮以对映选择性方式进行。因此，例如已从α,β-不饱和酮、酯和硫代酸酯生成铜亲核体，并对映选择性地加成至醛和酮(TetrahedronLetters,2012,53,4199-4201；Chem.AsianJ.,2010,5,478；Chem.Commun.,2008,4309-4311；J.Am.Chem.Soc.,2008,130(9),2747；J.Am.Chem.Soc.,2008,130,14378-14379；Org.Biomol.Chem.,2011,9,6143-6147；Org.Biomol.Chem.,2012,10,5971-5978；Org.Letters,2006,8(26),6059-6062)；Org.Letters,2006,8(26),5943-5946；Angew.Chem.Int.Ed.,2006,45,1292-1297；Synlett.,2009,8,1299-1302；TetrahedronLett.,2006,47,1403-1407)。也已例证了由丙二烯生成的铜亲核体向酮的对映选择性加成(J.Am.Chem.Soc.,2006,128,14440-14441；TetrahedronLett.,2006,47,1403-1407)。最近，报道了由某些乙烯基杂芳族化合物生成铜亲核体并将其加成至多种酮(J.Am.Chem.Soc.,2012,134,8428)。然而，这些文献中没有公开由4-乙烯基嘧啶生成铜亲核体，并将其对映选择性地加成至酮。它们也没有公开将任何铜亲核体加成至甲基上带有取代基的苯基甲基酮。本专利技术提供制备下式的化合物的方法：其中：X是H、卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-Si(R3)3[其中R3在各情况下独立地是C1-C6烷基、芳基或芳基(C1-C6烷基)]、-O(C1-C6烷基)、-O-芳基、-S(C1-C6烷基)、-OSO2(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)或-S-芳基；Y是H、卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-Si(R3)3[其中R3如上述所定义]、-O(C1-C6烷基)、-O-芳基、-S(C1-C6烷基)、-OSO2(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)或-S-芳基；Z是任选地取代的杂芳基、-Si(R3)3(其中R3如上述所定义)、-OH、保护的羟基、卤素、硝基、氰基、-SH、保护的巯基(thiogroup)、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；A是O、S或NH；B是被一个或多个卤素原子取代的苯基；并且E是卤素原子；所述方法如下制备所述化合物：将下式的化合物：其中Z和B如上述所定义，分别与下式的化合物：其中X、Y、A和E如上述所定义，在过渡金属催化剂、还原剂和适合与所述催化剂一起使用的配体的存在下反应。这种反应通常称作还原性羟醛缩合。由4-乙烯基嘧啶生成过渡金属亲核体并将其加成至取代的乙酰苯是无前例的。得到的相对立体化学如式(XI)和(XII)中所示。如果使用非手性配体，则产物会是外消旋的。另一方面，如果使用手性配体，则所述反应对映选择性地进行。当Z是杂芳基时，其优选为(i)包含1-3个N原子的6-元芳族杂环，或者(ii)5-元芳族杂环，其包含(a)1-4个N原子或(b)1个O或S原子和0-3个N原子。杂芳基可通过环碳原子(在所有情况中)或具有合适化合价的环氮原子连接。当被取代时，取代基可位于环碳原子(在所有情况中)上，或具有合适化合价的环氮原子上(如果所述取代基通过碳原子连接)。杂芳基的具体实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。可能的取代基包括C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、-CN、-NO2、-O(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-SO(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-CO(C本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下式的化合物的方法：其中：X是H、卤素、‑NH2、‑NH(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)(C1‑C6烷基)、‑Si(R3)3[其中R3在各情况下独立地是C1‑C6烷基、芳基或芳基(C1‑C6烷基)]、‑O(C1‑C6烷基)、‑O‑芳基、‑S(C1‑C6烷基)、‑OSO2(C1‑C6烷基)、‑NHSO2(C1‑C6烷基)或‑S‑芳基；Y是H、卤素、‑NH2、‑NH(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)(C1‑C6烷基)、‑Si(R3)3[其中R3如上述所定义]、‑O(C1‑C6烷基)、‑O‑芳基、‑S(C1‑C6烷基)、‑OSO2(C1‑C6烷基)、‑NHSO2(C1‑C6烷基)或‑S‑芳基；Z是任选地取代的杂芳基、‑Si(R3)3(其中R3如上述所定义)、‑OH、保护的羟基、卤素、硝基、氰基、‑SH、保护的巯基、C1‑C6烷基或C1‑C6烷氧基；A是O、S或NH；B是被一个或多个卤素原子取代的苯基；并且E是卤素原子；所述方法如下制备所述化合物：将下式的化合物：其中Z和B如上述所定义，分别与下式的化合物：其中X、Y、A和E如上述所定义，在过渡金属催化剂、还原剂和适合与所述催化剂一起使用的配体的存在下反应。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.10.15 US 61/713,7611.制备下式的化合物的方法：其中X1和Y1均为H或者X1和Y1中的一个为H并且另一个为氯；所述方法如下制备所述化合物：将下式的化合物：与下式的化合物：其中X1和Y1如上述所定义，在铜催化剂、手性膦配体和还原剂的存在下反应；其中所述反应在为醇的有机溶剂的存在下进行。2.权利要求1的方法，其中所述有机溶剂是叔醇。3.权利要求2的方法，其中所述有机溶剂是2-甲基-2-丁醇。4.之前权利要求中任一项的方法，其中X1是氯并且Y1是H。5.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述催化剂是铜(I)催化剂。6.权...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·J·M·伯里尔，P·M·奥尼尔，A·J·派特曼，
申请(专利权)人：辉瑞爱尔兰制药公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰;IE