本发明专利技术涉及一种生物降解型互穿网络聚合物微球的制备方法。首先配制低分子量的海藻酸纳水溶液，将其部分氧化生成醛基官能团(氧化度控制在10-40％)，另外配制羧甲基壳聚糖水溶液，将二者溶液按不同比例混合均匀，悬浮在石蜡油中高速搅拌形成乳液，加热并真空减压脱出水分，过滤出微球并干燥，制得直径在310-550微米的小球。在该微球中，海藻酸纳与羧甲基壳聚糖形成了一种特殊的互穿网络结构，两种聚合物除了链段交织在一起外，还通过静电吸附以及氨基与醛基的化学反应形成了交联点。微球结构规整、性能稳定、对阿霉素负载率高，在模拟体液中数月之内降解，因而具有生物医用材料的应用前景。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术公开了，属于生物医用材 料
技术介绍
生物可降解高分子材料具有无毒、安全、生物相容性好等优异性能.由于其在体 内可降解吸收的特点，在药物控释载体、组织工程支架等领域具有广泛的应用前景。海藻酸 盐是从褐藻类的海带或马尾藻中提取的一种多糖碳水化合物，由1，4_聚_β -D-甘露糖醛 酸（简称Μ)和a-L-古罗糖醛酸（简称G)组成的一种线型聚合物。以海藻酸钠为例，它 是海藻酸衍生物的一种，也称褐藻酸钠、海带胶和海藻胶，其分子式是（C6H7O6N a)n，因其独特 的理化特性及良好的生物相容性，被广泛应用于药物制剂、食品加工、组织工程等众多领域 中。海藻酸钠分子的结构单元中含有负电荷的C00-，可与含正电荷基团的物质反应，形成复 合物。壳聚糖是甲壳素的脱乙酰基产物、结构单元环中含有氨基的碱性聚阳离子多糖，来源 丰富、天然无毒、生物相容性好、可生物降解。壳聚糖具有抗氧化、降脂、降胆固醇和防治动 脉粥样硬化及抗菌作用，同时还有凝血作用及增强免疫力的作用，因此近年来在医药学领 域的应用越来越广泛。羧甲基壳聚糖是壳聚糖的衍生物，分子中含有氨基和C0CT，具有水溶 性。 直径在数百微米（100-900微米）的水凝胶微球可以用做血管栓塞剂，用于恶性肿 瘤的后期治疗。生物降解型材料制备的微球，在医疗上用于介入疗法具有重要的理论和实 际意义。 壳聚糖的交联通常用到甲醛或戊二醛做交联剂，残留在微球内，毒性较大。同时壳 聚糖水凝胶也存在一些不足，如力学强度差、性能不稳定。海藻酸纳微球的制备可以通过脉 冲方式将其水溶液注入到氯化钙溶液交联成球，但是装置复杂，生产能力有限。而通过乳化 方式用氯化钙交联，由于海藻酸纳分子量大，溶液粘度高，在油相分散困难，所制备的微球 形状不好，溶液塌陷破碎，影响使用效果。因此单独用壳聚糖或者海藻酸纳制备微球，均有 弊端。 本专利技术的方案是将羧甲基壳聚糖和氧化海藻酸纳做成一种特殊的互穿网络结构， 两种聚合物除了链段交织互穿在一起外，还通过羧甲基壳聚糖中的氨基与部分氧化海藻酸 纳中醛基的化学反应形成了交联点。微球的形成包含了三种力：链段相互作用、异性电荷吸 引和化学键的形成。因此所得微球结构规整，球型稳定。同时两种聚合物分子中均含有大 量羧基负离子，因此可以有效负载含有正电荷的药物分子，用作生物医用材料具有关阔的 前景。
技术实现思路
首先将高分子量的海藻酸纳控制降解，使分子量分布在Μ=8, 500-9, OOOg / mol， 有利于海藻酸钠在水溶液中的溶解以及在油相中分散，然后将其氧化，使其部分结构单元 开环转变成醛基结构。将其与羧甲基壳聚糖水溶液复合，形成稳定均匀的混合溶液。再将 此混合溶液倒入石蜡油中（体积比1 : 5)，高速搅拌形成稳定乳液。通过升温方式促进醛 基与氨基的化学反应，使交联反应完全。最后通过真空减压方式排除水分、浓缩微球，净化 干燥后得到直径在310-550微米的小球。采取浸泡与干燥多次循环操作方法，提高了阿霉 素的负载率。 本专利技术的优点： 1.海藻酸纳与羧甲基壳聚糖形成了一种特殊的互穿网络结构，所合成的微球内部 包含了三种力：链段相互作用、异性电荷吸引和化学键的形成。因此所得微球结构规整，球 型稳定。 2.海藻酸纳与羧甲基壳聚糖分子中含有大量羧基负离子，可以通过静电吸附作用 负载含有正电荷的药物分子，提高载药率。 3.所选用的材料为天然高分子，价格低廉、无毒无害、生物相容性和可降解性优 异。微球的制备时不需要其他交联剂，避免了交联剂的毒性。【附图说明】 图1 一种生物降解型互穿网络聚合物微球显微镜照片 图2氧化海藻酸纳与羧甲基壳聚糖分子之间作用力示意图【具体实施方式】： 实施例1 低分子量海藻酸钠的制备：称取海藻酸钠（SA) 7. 5g，分批加入到350ml的蒸馏水 中，搅拌溶解。加入3M盐酸溶液40ml，回流5小时。冷却至室温，倾倒掉上层清液，经过离 心分离，收集固体产物，再将产物悬浮在500ml水中，加入3. Og氯化钠，接着加入4M氢氧化 钠5ml。用12M HCl将pH调节到2. 5,室温静止，倾倒掉上层清液，离心分离，水洗沉淀。再 将沉淀悬浮在100mL水中，加入NaClO. 3g，用4M的NaOH将pH调至7. 5,接着加入活性炭 lg，搅拌2h，真空过滤，除去活性炭，产物用95%乙醇100mL沉淀，静止，倾倒掉上层清液，产 物离心分离，收集固体产物，冷冻干燥。用粘度法测分子量，M=8, 500-9, OOOg / mol。 实施例2 海藻酸钠的控制氧化：称取5. Og降解后的海藻酸钠加入到500mL去离子水中，磁 力搅拌直至海藻酸钠溶解完全，配成1 % (w / V)的溶液。加入1.34g高碘酸钠（NaIO4),常 温（25°C )下避光搅拌反应24h后加入5mL乙二醇终止反应2h。然后，加入I. 50g氯化钠 (NaCl)，充分溶解后加入1000 mL乙醇使其沉淀析出，并减压抽滤获得白色产物。将产物用 150mL水充分溶解后装入透析袋（截留分子量Mw=3500)中透析3天，每天换水3~4次。 然后将产物冷冻干燥，最终获得氧化海藻酸钠白色产物OSA。 实施例3 氧化度的测定：将一定量的碘化钠溶于pH7. 0的磷酸盐缓冲溶液（PBS)中配成 20%的溶液。将α -淀粉糊精（a -amylodextrin)溶于pH=7. 0的PBS中制备10%的溶液 作为指示剂。将两种溶液等体积混合。海藻酸钠溶液中未消耗的高碘酸钠与碘化钠发生氧 化-还原反应，释放出的碘与淀粉指示剂发生显色反应而呈红棕色，用酶标仪在480nm波长 处测定吸光度。通过标准曲线确定剩余高碘酸钠的量，与初始高碘酸钠总量相减得到高碘 酸钠消耗量，从而得到海藻酸钠的氧化度，具体计算公式如下：【主权项】1. 一种生物降解型互穿网络聚合物微球，其特征是由两种生物可降解性聚合物（氧化 海藻酸纳与羧甲基壳聚糖）形成的特殊互穿网络结构，两种聚合物除了通过链段交织、官 能团静电吸引复合在一起外，还通过部分氧化海藻酸纳中的醛基与羧甲基壳聚糖中氨基的 化学反应形成了交联点。2. 权利要求1所述的，其特征是预先 分别制备两种聚合物溶液：（1)部分氧化海藻酸纳水溶液（浓度3 % ); (2)羧甲基壳聚糖水 溶液（脱乙酰度92. 5 %，浓度为2. 5 % )。将上述两种溶液（部分氧化海藻酸纳溶液和羧 甲基壳聚糖溶液）按照不同体积比例（比例范围控制在I : 1至1 : 3)混合，机械搅拌均 匀，倒入5倍于上述混合液体积的石蜡油中，添加少许SpanSO和吐温60为混合稳定剂，机 械搅拌8至12小时。油浴升温到50°C，减压抽出水份。用去离子水反复浸泡洗涤，最后恒 温干燥得到微球，粒径在310-550微米。3. 权利要求2中部分氧化海藻酸纳的制备经历了两个过程：第一步是将高分子量的海 藻酸钠（M=160, 000)控制降解，得到分子量的分布在M=8, 500至9, 000 (g / mol)的海藻酸 纳，降解后的海藻酸纳水溶性更好，后期乳化时更容易分散，有利于微球的均匀性；第二步 是将低分子量的海藻酸钠通过控制氧化，得到氧化度在10% -40%的氧化海藻酸纳。4. 在权利要求1所述的一种生物降解本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种生物降解型互穿网络聚合物微球，其特征是由两种生物可降解性聚合物(氧化海藻酸纳与羧甲基壳聚糖)形成的特殊互穿网络结构，两种聚合物除了通过链段交织、官能团静电吸引复合在一起外，还通过部分氧化海藻酸纳中的醛基与羧甲基壳聚糖中氨基的化学反应形成了交联点。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：倪才华，张文芳，蔡洪，田苗，张丽萍，
申请(专利权)人：江南大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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