本发明专利技术提供抗CXCR3抗体，以及使用这些抗体诊断和/或治疗CXCR3相关的疾病，例如I型糖尿病(T1D)、尤其新发生T1D的方法。在某些实施例中，本文公开了CXCR3中和抗体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术提供抗CXCR3抗体，以及使用这些抗体诊断和/或治疗CXCR3相关的疾病，例如I型糖尿病(T1D)、尤其新发生T1D的方法。在某些实施例中，本文公开了CXCR3中和抗体。【专利说明】抗CXCR3抗体 本申请基于35U.S.C. § 119要求于2012年1月20日提交的美国临时申请序列号 61/588,936的权益，该申请通过引用全部并入本文。 本专利技术是关于抗体及使用抗体治疗与CXCR3信号传导相关疾病（例如I型糖尿病 (I型糖尿病；T1D))的方法。 糖尿病的特征在于因缺乏胰岛素作用而导致的慢性高血糖症以及伴发的各种特 征性的代谢异常。糖尿病从广义上可以分为I型和II型。T1D的特征在于朗格罕氏岛 (Langerhans'islets)胰腺0细胞的缺失，而II型糖尿病的特征是胰岛素分泌和胰岛素 敏感性二者降低（胰岛素抵抗）。在美国，糖尿病的发病率为人群的约2%至4%，其中I型 糖尿病（亦称之为胰岛素依赖性或IDDM)占所有病例的约7%至10%。 I型糖尿病的特点在于无法产生足量的胰岛素以维持葡萄糖稳态。人们认为该 病症是由自身免疫介导的对胰腺0细胞破坏而引起的。与I型糖尿病相关的自身免疫 性涉及B和T自身反应性淋巴细胞二者的参与。实际上，高达98%的I型糖尿病患者具 有抗一种或多种自身0细胞抗原及异原性胰岛细胞胞质抗原（ICAs)，其中自身0细胞 抗原包括胰岛素、谷氨酸脱羧酶（GAD)、胰岛素瘤抗原-2以及胰岛素瘤抗原-2b(IA-2及 IA-2P)。尽管可能并非总是起决定性作用，但是一种或多种自身抗体的含量通常与@细 胞破坏相关。Irvine等人，Diabetes, 26:138-47 (1997);Riley等人，N.EngLJ,Med, 323:1 187-72(1990)。因此，自身抗体可以用作自身免疫性糖尿病发展的标志物，也可以与代谢变 化一起用于预测T1D患者的亲属中出现糖尿病的风险。 I型糖尿病的发生可以由自身反应性T细胞介导，正如通过借助于T1D 诊断时获得的组织活检证实经活化的T细胞浸润胰岛。Bottazzo等人，N,EngL J.Med, ,313:353-80 (1985);Hanninen等人，J，Clin.Invest, 90:1901-10 (1992);Itoh等 人，J.Clin,invest, 92:2313-22 (1993);Imagawa等人，Diabetes, 50:1289-73 (2001)。趋化因子（c-x-c基序）受体3 (CXCR3)，亦称之为G蛋白偶联受体9 (GPR9)、 ⑶183、IP-10受体和Mig受体，是在自身反应性T细胞上表达的趋化因子受体，其 与一系列生理过程和相关疾病（例如T1D)相关。CXCR3几乎不存在于初始T细胞 中，但在经抗原活化后上调且因一级配体（CXCL9、CXCL10及CXCL11)将活化细胞募 集至组织发炎位点。已显示，在T1D的小鼠模型（(Christen等人，TheJournalof Immunology, 2003,171:8838-6845;orimoto等人，JImmunol2004 ；173 ；7017-7024 ； Sarkar等人.Diabetes. 2012Feb;81 (2) : 436-46)中及在患有胰岛炎的T1D患者的胰岛 (Uno等人 2010;Roep等人ClinicalandExperimentalImmunology, 2003, 159:338-343 ; Sarkar等人.Diabetes. 2012Feb;61 (2) :438-46)中，P细胞主要表达CXCL10,并且CXCL9 含量较低。另外，已显示，在T1D小鼠模型中和在I型糖尿病胰腺样本中，已浸润胰腺的T 细胞表达CXCR3(Christen等人，TheJournalofImmunology, 2003, 171:8838-6845;Van Haiteren等人，Diabetologia48:75-82(2005);Unoetal2010;Roep等人，Clinical andExperimentalimmunology, 2003, 159:338-343;Sarkar等人，Diabetes. 2012Feb; 81 (2) :436-46)。此外，CXCR3缺陷的基因敲除小鼠出现发作显著性延迟及T1D发病率降低 (Frigerio等人，NatureMedicine8:1414-1420 (2002))，而CXCL10 在转基因小鼠胰岛中 过表达促进T细胞浸润并加速T1D发作（Rhode等人，J.Immunol. 175 (6) : 3516-24 (2005))。 通过抗体治疗中和CXCL10是具有保护性（Christen等人，TheJournalofImmunolo gy，2003, 171:6838-6845)。 在人类中已鉴定CXCR3有三种亚型，表示为A、B及Alt(Lasagni等人，1￡叉口. Med. 2003197:1537;EhlertetalJ.Immunol. 2004 ; 173 ;6234-6240) 〇CXCR3-A结合至CXC 趋化因子CXCL9(MIG)、CXCLIO(IP-IO)及CXCL11 (I-TAC) ;CXCR3-B亦结合至这些靶标，也 结合CXCL4 ;CXCR3-Alt似乎与CXCL11互相作用。尽管选择性剪接产生CXCR3的若干蛋白 亚型，但是CXCR3-A是活体内主要形式，这是因为CXCR3-B和CXCR3-AU在蛋白水平上的表 达量远远更低。Lasagni等人，J.Exp.Med. 2003197:1537;EhlertetaiJ,Immunol. 2004; 173 ；8234-624Q〇 尚未证实使用CXCR3小分子抑制剂破坏CXCR3途径的努力是完全有效的。 Christen等人，ClinExp.Immunol. 185:318-328(2011)。研究主要集中于在糖尿病发作前 破坏CXCL10 的抗体和其他方法。Morimoto等人，J.Immun. 173:7017-7024(2004) ;0ikawa etai.，Rev.DiabetStud. 7:209-224(2010)。 鉴于与CXCR3相关的T1D及其他疾病的盛行，因此需要一些靶向性CXCR3信号传 导的其他方法，例如，从而治疗或减少诸如T1D等病症或降低其进展。 本专利技术公开了能够结合至CXCR3的抗体及其使用方法。在一些实施例中，该抗体 可通过靶向CXCR3途径来预防、治疗个体的T1D或降低其早期进展。该抗体及方法至少部 分依赖于以下令人惊讶的结果：针对CXCR3的中和抗体在疾病发作前给予可预防N0D小鼠 的T1D发作，或在N0D小鼠的T1D新发生阶段给予可逆转疾病进行。此外，中和CXCR3活性 并不与患者免疫系统的正常运行显著受损相关，因此降低了抗体疗法的不合意副作用。 因此，一方面，本文公开了能够中和CXCR3活性的抗体及抗原结合片段。在某些实 施例中，CXCR3中和抗体的特点在于能够结合至选自SEQIDN0:1的1-58、1-16或1-37位 残基本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种能够结合CXCR3的抗体或抗原结合片段，其中该抗体或片段包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中：a)重链可变区包含三个互补决定区(CDR)，其与来自SEQ ID NO:2、4、6和8中任一者的三个CDR至少约95％一致；和/或轻链可变区包含三个CDR，其与来自SEQ ID NO:3、5、7和9中任一者的三个CDR至少约95％一致；b)重链可变区包含三个CDR，其与来自SEQ ID NO:10、12、14、16中任一者的三个CDR至少约95％一致；和/或轻链可变区包含三个CDR，其与来自SEQ ID NO:11、13、15、17中任一者的三个CDR至少约95％一致；c)重链可变区包含三个CDR，其与来自SEQ ID NO:18、20、22、24、和26‑33中任一者的三个CDR至少约95％一致；和/或轻链可变区包含三个CDR，其与来自SEQ ID NO:19、21、23、25、34‑37中任一者的三个CDR至少约95％一致；d)重链可变区包含三个CDR，其与来自SEQ ID NO:38、40、42、44、46‑48和63‑66中任一者的三个CDR至少约95％一致；和/或轻链可变区包含三个CDR，其与来自SEQ ID NO:39、41、43、45、49‑54和67‑70中任一者的三个CDR至少约95％一致；或e)重链可变区包含三个CDR，其与来自SEQ ID NO:55、57、59、61中任一者的三个CDR至少约95％一致；和/或轻链可变区包含三个CDR，其与来自SEQ ID NO:56、58、60、62中任一者的三个CDR至少约95％一致。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·尤德，J·特德斯通，T·洛迪，K·B·卡特，T·D·康纳斯，J·R·平克尼，E·马斯特约翰，R·丘，
申请(专利权)人：建新公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。