本发明专利技术提供了T790M突变型EGFR的抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用，所述抑制剂为具有通式(I)结构特征的嘧啶类化合物。该类化合物可抑制多种肿瘤细胞，尤其是能够选择性作用于EGFR L858R/T790M以及EGFRE745_A750/T790M肺癌细胞。对比野生型癌细胞，该类化合物的IC50要高10倍甚至100倍的数量级差别。该类化合物是一类新颖的能够克服现有EGFR-TKI的耐药性并具有选择性的蛋白酶抑制剂，可应用于制备抗肿瘤药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于治疗肿瘤的药物，具体涉及T790M突变型EGFR的抑制剂及其在制 备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
在过去30年里，肺癌死亡率上升了 465 %，发病率每年增长26. 9 %，已代替肝癌成 为我国首位恶性肿瘤死亡原因。这种死亡率最高的一种疾病，严重威胁着人类的健康。其 中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,简称NSCLC)占所有肺癌的80%以上，仅 有三分之一的NSCLC患者存在手术治疗的机会，约70%的患者在就诊时已属局部晚期或是 出现远处转移，失去了手术治疗机会。在这种情况下，药物治疗显得尤其重要。 在传统的癌症治疗过程中，化疗为主要的治疗手段；化疗药物非特异性地阻断细 胞分裂从而使细胞死亡，它们在杀死肿瘤细胞的同时，也大大破坏了人体正常细胞的生长， 带来许多不良反应。很多人因为担忧化疗的严重副作用而使心情悲观甚至放弃治疗，再加 上化疗药物的耐药性，使NSCLC的化疗不容乐观，而延长化疗的周期只增加了毒副作用，并 没有增加疗效。同时非小细胞肺癌的癌细胞对化疗、常规化疗不敏感，总缓解率也只有25% 左右；由于这些原因的限制，非小细胞肺癌患者五年生存率低于20%。 在50 %-80 %的NSCLC病人中，他们的表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR)都过度表达，从而引起癌变。革巴向EGFR药物主要有两类：一类是 作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI);另一类是作用于受体胞外区的单克 隆抗体（MAb)。已经应用于临床的第一代EGFR抑制剂如易瑞沙，埃罗替尼，拉帕替尼等，它 们对于NSCLC肺癌的治疗取得了很大的成功，非小细胞肺癌患者五年生存率提高。同时，与 化疗相比，它们的优势在于不会产生骨髓抑制，恶心和神经毒性等副作用；但它们在单独治 疗时药效较低，且有非常明显的皮瘆和腹泻等副作用，而且在使用一年后，患者对药物出现 耐药性。研宄认为EGFR基因 T790M位点的突变是此类药物耐药的主要诱因，有临床案例数 据显示，大约有50%的患者获得性耐药都源于T790M位点的突变所致。进一步研宄证实，由 于EGFR基因 T790M突变，即编码的苏氨酸转变为甲硫氨酸，从而造成了空间位阻阻碍了抑 制剂与ATP结合区结合最终导致了抑制剂活性丧失。目前也有研宄显示T790M位点的突变 不是直接影响抑制剂与EGFR的亲和性，而是突变导致EGFR与ATP的亲和性大大增加，使得 抑制剂与EGFR的亲和性相对的大大降低了（抑制剂与ATP是竞争性结合）。第二代抑制 剂如阿法替尼、达克替尼（Dacomitinib)，它们优于第一代的特征在于对EGFR的识别性增 加，可以辨别肿瘤细胞和正常细胞，这样副作用就会减少；但这些分子对EGFRT790M突变体 的选择性差，造成药物临床耐受剂量较低，在其最大耐受剂量（MTD)下，药物无法在体内达 到其有效浓度而使得对多数耐药病人无效。 总之，目前的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI)仍不能解决药物耐药性所引起 的临床压力，而且现有的药物多是以喹唑啉或者喹啉胺类为基本母核的EGFR可逆或不可 逆抑制剂，其对野生型细胞的选择性差带来的毒副作用也是不可避免的。因此，迫切的需要 新类型的，尤其是新颖骨架的化合物来解决耐药性、选择性差等问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是，提供一种T790M突变型EGFR的抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中 的应用。 为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案： 一种T790M突变型EGFR的抑制剂，该抑制剂具有通式⑴的结构：【主权项】1. 一种T790M突变型EGFR的抑制剂，该抑制剂具有通式（I)的结构： 其中，X、Y、Z和U独立选自N、CH ; V选自CO、CHR8，其中馬选自氢、C1-C4取代烷基； W选自0、NR9，其中R9选自氢J1-C4取代烷基； 1^选自氢、素、C「C4取代烷基； R2选自氢、卤素 、C 氧基、C「C4取代烷基； 馬和R 4独立选自氢、C ^C4取代烷基；或者，R 3、&与N原子一起形成取代的单环、螺环 或桥环； R5、1?6和R7独立选自氢、卤素、C1-C 4取代烷基。2. 如权利要求1所述的抑制剂，其具有通式（V)的结构： 其中，1^选自氢、素、C「C4取代烷基； R2选自氢、卤素 、C 氧基、C「C4取代烷基； 馬和R 4独立选自氢、C ^C4取代烷基；或者，R 3、&与N原子一起形成取代的单环、螺环 或桥环； R5、1?6和R7独立选自氢、卤素、C1-C 4取代烷基。3. 如权利要求1所述的抑制剂，其具有通式（VI)的结构： 其中，1^选自氢、1?素、C「c4取代烷基； R2选自氢、卤素 、C 氧基、C「C4取代烷基； 馬和R 4独立选自氢、C i-C；取代烷基；或者，R 3、&与N原子一起形成取代的单环、螺环 或桥环。4.如权利要求1所述的抑制剂，其特征在于：所述抑制剂选自以下结构式的化合物， F5. -种药物组合物，该药物组合物含有至少一个如权利要求1-4任一项所述的抑制剂 或其对映体、非对映体、共振体，或所述抑制剂药学上可接受的盐或其前药分子，以及药学 上可接受的载体。6. 权利要求1-4任一项所述的抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。7. 如权利要求6所述的抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述肿瘤为 非小细胞肺癌，小细胞肺癌，肺腺癌，肺鳞癌，胰腺癌，乳腺癌，前列腺癌，肝癌，皮肤癌，上皮 细胞癌，胃肠间质瘤，白血癌，组织细胞性淋巴癌，鼻咽癌中的至少一种。【专利摘要】本专利技术提供了T790M突变型EGFR的抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用，所述抑制剂为具有通式(I)结构特征的嘧啶类化合物。该类化合物可抑制多种肿瘤细胞，尤其是能够选择性作用于EGFR L858R/T790M以及EGFRE745_A750/T790M肺癌细胞。对比野生型癌细胞，该类化合物的IC50要高10倍甚至100倍的数量级差别。该类化合物是一类新颖的能够克服现有EGFR-TKI的耐药性并具有选择性的蛋白酶抑制剂，可应用于制备抗肿瘤药物。【IPC分类】A61K31-506, A61P35-00, A61P35-02, C07D239-47, C07D487-10, C07D403-12, A61K31-5377【公开号】CN104860890【申请号】CN201510214627【专利技术人】周鼎, 崔大为, 蔡振伟, 陈平 【申请人】上海泓博智源医药技术有限公司【公开日】2015年8月26日【申请日】2015年4月29日本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种T790M突变型EGFR的抑制剂，该抑制剂具有通式(I)的结构：其中，X、Y、Z和U独立选自N、CH；V选自CO、CHR8，其中R8选自氢、C1‑C4取代烷基；W选自O、NR9，其中R9选自氢、C1‑C4取代烷基；R1选自氢、卤素、C1‑C4取代烷基；R2选自氢、卤素、C1‑C4烷氧基、C1‑C4取代烷基；R3和R4独立选自氢、C1‑C4取代烷基；或者，R3、R4与N原子一起形成取代的单环、螺环或桥环；R5、R6和R7独立选自氢、卤素、C1‑C4取代烷基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：周鼎，崔大为，蔡振伟，陈平，
申请(专利权)人：上海泓博智源医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。