公开了用于预防或抑制受试者中的炎症的方法。在一个方面，所述方法包括向经诊断患有炎性疾病的受试者施用有效量的抗炎试剂，所述抗炎试剂(1)抑制CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13、CXCR3和/或CXCR5的表达，或(2)抑制CXCR3与CXCL9、CXCL10或CXCL11之间的相互作用或者CXCR5和CXCL13之间的相互作用，或(3)抑制CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13、CXCR3和/或CXCR5的生物活性，其中，所述试剂包含抗体、抗体片段、短干扰RNA(siRNA)、适体、合成抗体、结合试剂、肽、适体-siRNA嵌合体、单链反义寡核苷酸、三链形成寡核苷酸、核酶、外部引导序列、或试剂编码表达载体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请主要涉及用于抑制炎症的方法和组合物。更具体地说，本申请涉及用于预 防和治疗炎性疾病的抗-CXCL9、抗-CXCLlO、抗-CXCLl 1、抗-CXCL13、抗-CXCR3和抗-CXCR5 试剂和/或其他抗炎试剂的用途。
技术介绍
尽管近来在与炎症过程相关的研宄中取得进展，但是用于治疗慢性炎性疾病的疗 法仍然还有很多没有弄清楚。这可能是因为在宿主中引发并且维持炎症状态的因子有很多 并且是复杂的。目前治疗具有与它们相关的缺点，包括免疫系统的抑制可能导致宿主更容 易受到细菌、病毒和寄生虫感染。例如，使用类固醇是慢性炎症治疗的一种传统方法。这种 治疗可能导致保护性免疫的抑制和体重的变化。生物技术中的进展已经促进了具有很少副 作用的靶向生物制品的发展。为了改善炎性疾病治疗，需要发展改变和控制由先天性和适 应性免疫系统两者的细胞生成的因子的技术。 宿主细胞具有与配体关联的表面受体以转导信号并且调节宿主细胞活性。施用抗 TNF-α抗体或者可溶性TNF-α受体已经显示抑制炎性疾病。不幸的是，与这种治疗相关 联的副作用可能会通过没有充分了解的机制导致感染（例如肺结核）和其他不良反应的风 险增加。类似的，针对膜结合分子如CD40的抗体治疗具有抑制炎症和移植物-宿主病的特 性。虽然一直在研宄用于预防炎性疾病的其他靶向宿主细胞治疗，但是仍然没有将阻止所 有炎性疾病的已知单独表面或分泌因子。因此，需要开发采用新鉴定的特异性宿主细胞靶 标的治疗。 在进入粘膜之后不久，各种不同的病原体或毒素激活巨噬细胞、嗜中性粒细胞、T 细胞、B细胞、单核细胞、NK细胞、潘氏和隐窝细胞以及上皮细胞。趋化因子是耐受水解的、 促进新血管形成或内皮细胞生长抑制、诱导细胞骨架重排、使淋巴细胞激活或者失活以及 通过与G蛋白偶联受体相互作用而介导趋药性的小的细胞因子样蛋白的超级家族。趋化因 子可以介导表达它们的受体的宿主细胞的迀移和生长。负责趋化因子的这些功能的细胞机 制一般是但是不是全部是Ca 2+流依赖性的并且是百日咳毒素敏感的。然而，趋化因子介导 事件的准确机制仍未清楚。
技术实现思路
本专利技术涉及用于治疗或预防炎性疾病或病症的方法和组合物。在一个实施方式 中，所述方法包括向经诊断患有炎性疾病或病症的受试者施用有效量的抗炎试剂的步骤， 所述抗炎试剂（1)抑制 CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13、CXCR3 和 / 或 CXCR5 的表达，或（2) 抑制CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13、CXCR3和/或CXCR5中任一个之间的相互作用，或（3) 抑制 CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13、CXCR3 和 / 或 CXCR5 的生物活性。 在另一个实施方式中，所述方法包括向经诊断患有炎性疾病或病症的受试者施用 治疗有效量的抗-CXCL9抗体、抗-CXCLIO抗体、抗-CXCL11抗体、抗-CXCL13抗体、抗-CXCR3 抗体、抗-CXCR5抗体、或它们的组合的步骤。 在一个实施方式中，所述试剂或抗体以约10 μ g/kg体重/天至约10mg/kg体重/ 天的剂量施用。 所述试剂可以包含抗体、抗体片段、短干扰RNA (siRNA)、适体、合成抗体 (synbody)、结合试剂、肽、适体-siRNA嵌合体、单链反义寡核苷酸、三链形成寡核苷酸 (triplex forming oligonucleotide)、核酶、外部引导序列、或试剂编码表达载体。 在另一个方面，一种用于增强抗炎治疗的效果的方法包括向正在接受或已经接受 抗炎治疗的受试者施用有效量的抗炎试剂，所述抗炎试剂（1)抑制CXCL9、CXCL10、CXCL11、 CXCL13、CXCR3 和 / 或 CXCR5 的表达，或（2)抑制 CXCR3 与 CXCL9、CXCL10 或 CXCLll 之间的 相互作用和CXCR5和CXCL13之间的相互作用，或（3)抑制CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13、 CXCR3和/或CXCR5的生物活性，其中，所述试剂包含抗体、抗体片段、短干扰RNA(siRNA)、 适体、合成抗体（synbody)、结合试剂、肽、适体-siRNA嵌合体、单链反义寡核苷酸、三链形 成寡核苷酸、核酶、外部引导序列、或试剂编码表达载体。 在一个实施方式中，所述受试者正在接受抗炎治疗。在另一个实施方式中，所述受 试者已经接受抗炎治疗，并且已经对抗炎试剂显示出抗炎药物耐性。 在又一个方面，本专利技术提供了一种药物组合物，所述组合物包含抗炎试剂和药学 可接受的载体，所述抗炎试剂能够（1)抑制CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13、CXCR3和/或 CXCR5 的表达，或（2)抑制 CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13、CXCR3 和 / 或 CXCR5 中任一个之 间的相互作用，或（3)抑制CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13、CXCR3和/或CXCR5的生物活 性，其中，所述抗炎试剂是抗体、抗体片段、短干扰RNA (siRNA)、适体、合成抗体、结合试剂、 肽、适体-siRNA嵌合体、单链反义寡核苷酸、三链形成寡核苷酸、核酶、外部引导序列、或试 剂编码表达载体。【附图说明】 图1显示了 IFN-γ，IP-10, MIG，I-TAC和CXCR3 mRNA在小鼠结肠炎过程中的表 达。 图2显示了通过过继性转移而接受⑶45RBHI或CXCR3 +⑶4+T细胞的TCR^ X δ +小 鼠中的IBD的组织学分析。 图3显示了 IL-10+小鼠的结肠炎的发展和SAA水平。大于200 μ g/ml的SAA浓 度与第〇周无症状性结肠炎的发作相关联。 图4显示了 IL-10+小鼠的体重变化。 图5显示了血清IL-6和SAA水平与小鼠结肠炎的关联。 图6显示了 IL-10+小鼠中的总的粪便和血清Ab (抗体）水平。 图 7 显示 了患有 IBD 的 IL-10+小鼠中的血清 IL-12, IFN-γ，IL-2, TNF-α， IL-I a 和 IL-I β 水平。 图8显示了由IL-10+小鼠所呈现的结肠炎的组织学特性。 图9显示了抗-CXCL10抗体消除了严重结肠炎。 图10显示了粘膜组织在严重结肠炎过程中的Thl细胞因子、CXCL10和CXCR3 mRNA 表达。 图11显示了严重结肠炎进展过程中血清中的Thl和炎性细胞因子水平。 图12显示了抗-CXCLlO抗体对结肠炎病理学的影响。 图13显示了 CD患者的结肠中的CXCL9、CXCL10、CXCLll和TNF- α的组织学和免 疫荧光定位。 图14显示了自发性结肠炎过程中IL-10+小鼠中的副结核杆菌鸟结核分枝杆菌 亚种（M.avium subsp.paratuberculosis(MAP))特异性血清 Ab 反应。 图15显示了使用M. avium亚种副结核杆菌（MAP)挑战的IL-KT^小鼠中的组织 学特性。 图16显示了 MAP挑战之后IL-10+小鼠的体重变化 图17显示了 MAP挑战之后IL-10+小鼠的血清细胞因子水平。 图18显示了来自IL-10+小鼠的CD4+T细胞的抗-肽#25Ag(来自MPT本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于治疗受试者中的炎性症状或疾病的方法，所述方法包括：向需要所述治疗的受试者施用治疗有效量的至少一种抗体，所述至少一种抗体选自由抗‑CXCL9抗体、抗‑CXCL10抗体、抗‑CXCL11抗体、抗‑CXCL13抗体、抗‑CXCR3抗体和抗‑CXCR5抗体组成的组，其中，所述抗体以约10μg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天的剂量范围施用。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯·W·利拉德，
申请(专利权)人：吉安特科技公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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