本发明专利技术涉及一种治疗自体免疫、呼吸性和/或炎性疾病或病状(例如牛皮癣、类风湿性关节炎、哮喘、COPD)的方法。所述方法包括施用PI3Kδ抑制剂或双重PI3Kδ-γ抑制剂和PDE4抑制剂。本发明专利技术还涉及含有PI3Kδ或双重PI3Kδ-γ抑制剂和PDE4抑制剂的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】含有PDE4抑制剂和P13 δ或双重P13 δ - γ激酶抑制剂的 药物组合物 本申请要求2012年11月8日提交的印度专利申请号2762/CHE/2012以及2012 年11月8日提交的4688/CHE/2012的权益，其各自是特此以引用方式整体并入。
本专利技术涉及一种治疗自体免疫、呼吸性和/或炎性疾病或病状（诸如牛皮癣、类风 湿性关节炎、哮喘以及COPD)的方法，其是通过施用ΡΙ3Κ δ抑制剂或双重ΡΙ3Κ δ - γ抑制 剂和TOE4抑制剂。本专利技术还涉及含有ΡΙ3Κ δ或双重ΡΙ3Κ δ - γ抑制剂和TOE4抑制剂的 药物组合物。
技术介绍
自体免疫、呼吸性以及炎性疾病，诸如类风湿性关节炎（RA)、牛皮癣、全身性红斑 狼疮（SLE)、慢性阻塞性肺病（COPD)以及哮喘，是与免疫系统调控异常或活动过度相关联 的慢性且经常进行性的疾病。这些疾病的起因和促成因素仍不明确。其特征在于先天性和 适应性免疫系统的多种炎性细胞之间的复杂细胞相互作用。因此，这些病状的疾病病因学 的异质性和复杂性使得寻找新的细胞靶标更具挑战性，因为不清楚细胞浸润中对比"无辜" 旁观者，谁才是主要的病理起作用因素。 类风湿性关节炎（RA)是一种进行性、全身性自体免疫疾病，其特征在于多个关节 慢性发炎，伴有相关联的全身性症状，诸如疲劳。这种发炎引起关节疼痛、僵硬以及肿胀，从 而因骨和软骨破坏而致使关节功能丧失，经常会导致进行性残疾。患有RA的患者发展其它 全身性并发症的可能性增大，所述并发症诸如骨质疏松症、贫血以及其它影响肺和皮肤的 病症。所述疾病还影响平均预期寿命，使得寿命缩短3到7年。 有多种治疗可供用于管理RA。一些解决了 RA的征象和症状，其它治疗的目的在于 更改病程并且积极地影响RA的全身效应，诸如疲劳和贫血。 现行治疗包括使用： 生物制剂：这些生物制剂是遗传工程改造的药物，其靶向特异性细胞表面标记物 或称为细胞因子的免疫系统中的信使物质，所述细胞因子是由细胞产生以便在炎性应答过 程中调控其它细胞。生物制剂靶向的特异性细胞因子的实例为肿瘤坏死因子a (TNFa)。 传统疾病改善抗风湿药物（DMARD):这些药物是非特异性的免疫压制药物，旨在 对抗RA的征象和症状，并且减缓进行性关节破坏。这些治疗经常彼此组合使用，或组合生 物药剂使用，以便改进患者应答。 糖皮质类固醇（皮质类固醇）：这些是与皮质醇有关的抗炎性药物，皮质醇是一种 体内天然产生的、通过抵消炎症而起作用的类固醇。然而，糖皮质类固醇的副作用，包括高 血糖、骨质疏松症、高血压、体重增长、白内障、睡眠问题、肌肉损失以及对感染的易感性，限 制了其使用。 非类固醇抗炎性药物（NSAID):这些药物管理RA的征象和症状，诸如减少疼痛、月中 胀以及发炎，但不改变病程或减缓关节破坏的进行。 还存在多种靶向免疫系统的其它组分的RA疗法。这些疗法包括靶向有助于减少 关节以及全身发炎和RA进行的替换性细胞因子诸如白介素-6 (IL-6)的生物性治疗。 哮喘是儿童中最常见的慢性疾病，并且还影响数百万的成人。全世界有大约23. 5 千万人罹患这种疾病。然而，哮喘的起因尚未充分了解。 慢性阻塞性肺病（COPD)是一种非常普遍的病状，并且是全世界发病率和死亡率 的主要起因。随着疾病进行，患有COPD的患者可能趋向于频繁加剧，从而导致患者焦虑、健 康状况恶化、肺功能下降以及死亡率增大。这些使得呼吸功能恶化的事件导致卫生保健利 用、住院和成本增大。更糟糕的是，频繁加剧与肺功能的更快速下降相关联，进而缩短预期 寿命。 根据慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD)的推荐，COPD的一线疗法是长效β -激 动剂、长效毒蕈碱拮抗剂以及吸入型皮质类固醇。然而，这些药物减少与疾病相关联的症状 和加剧，而不是靶向其分子和细胞基础。因此，仍然需要对coro疗法的进一步改进。 磷酸肌醇-3激酶（ΡΙ3Κ)属于一类细胞内脂质激酶，其使肌醇磷脂（PI)的肌醇环 的3位羟基磷酸化，从而产生脂质第二信使。有四种I类ΡΙ3Κ同工型一一α、β、δ以及 ?。 IC87114(2-((6-氨基-9Η-嘌呤-9-基）甲基）-5-甲基-3-邻甲苯基喹唑 啉-4(3H)-酮）是一种特异性PI3K δ 抑制剂（Sadhu，J. Immunology，1 ;170(5) :2647-2654， 2003 ;国际公布号 WO 2010/111432 以及美国公布号 2010/0249155 和 2010/0168139)。 CAL-101 (艾代拉里斯（Idelalisib))、TGR-1202、AMG-319 以及 INCB040093 已报 告为ΡΙ3Κδ的抑制剂并且正处于积极临床研发中。IPI-145(杜威利斯（duvelisib))和 CAL130已经报告为ΡΙ3Κδ/γ的双重抑制剂，IPI-145正处于针对癌症和哮喘的临床研宄 以及组合氨甲蝶呤针对RA的临床研宄中。 磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制是COro治疗的一种途径。罗氟司特（Roflumilast)， 一种新型roE4抑制剂，其减少coro中的气道发炎，如通过痰嗜中性粒细胞和嗜伊红性粒细 胞计数所评定。然而，罗氟司特展现出剂量依赖性毒性，这限制了罗氟司特在较高剂量下的 使用。Calverley，P，Rabe K，等人，Roflumilast in Symptomatic Chronic Obstructive Pulmonary Disease ：Two Randomized Clinical Trials. The Lancet 2009;374:685-694; 以及 Fabbri， L， Calverley， P，等人，Roflumilast in Moderate to Severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease Treated with Longacting Bronchodilators ：Two Randomized Clinical Trials. The Lancet 2009 ;374 :695_703〇 另外，Celgene已在治疗牛皮癣性关节炎中针对TOE-4抑制剂阿普司特 (aprelimilast)的两项III期研宄中显示出阳性结果。 另一种TOE4抑制剂是来自Anacor Pharmaceuticals的AN2728,其已完成针对 特异性皮炎的Π 期研宄。最近，Chiesi Group宣布成功完成了对CHF6001的I期试验， CHF6001是一种吸入式TOE4抑制剂，其被研发用于治疗炎性呼吸性病症，诸如慢性阻塞性 肺病（COPD)和哮喘。 然而，就功效和毒性而论，PDE4抑制剂具有窄的治疗窗口。 尽管当前可用的干预疗法，仍然需要用于自体免疫病症诸如RA和牛皮癣以及呼 吸性病症诸如哮喘和COPD的改进的医学治疗。 因此，本专利技术的目的是提供活性增强的、用于治疗呼吸性和/或炎性疾病和病状 的新型药物组合物和方法。
技术实现思路
本专利技术涉及一种治疗自体免疫、呼吸性和/或炎性疾病或病状诸如类风湿性关节 炎（RA)或慢性阻塞性肺病（COPD)的方法。所述方法包括施用以下各项的组合本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗自体免疫、呼吸性和/或炎性疾病或病状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的(i)PI3K δ抑制剂或双重PI3K δ和γ抑制剂；以及(ii)PDE4抑制剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：斯瓦鲁普·库马尔·文卡塔·萨蒂亚·瓦卡拉恩卡，斯里坎坦·维斯瓦纳德哈，
申请(专利权)人：理森制药股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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