促进造血损伤修复的药物组合物制造技术

技术编号:11954739 阅读:159 留言:0更新日期:2015-08-27 06:48
本发明专利技术公开了一种促进造血损伤修复的药物组合物,包含重组人骨形态发生蛋白-2和人粒细胞刺激因子。重组人骨形态发生蛋白与粒细胞刺激因子有良好的协同作用,可以有效地促进造血损伤时造血干细胞以及脾脏和胸腺功能细胞的恢复,还可促进造血功能低下时外周血血细胞的恢复,加速骨髓移植时外周血白细胞的恢复,可以用于预防和/或治疗造血损伤的药物,还可用作外周血干细胞移植动员剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医学领域,特别涉及一种促进造血损伤修复的药物组合物,具体涉及 包含重组人骨形态发生蛋白-2 (bone morphogenetic protein,rhBMP-2)和人粒细胞刺激 因子(rhG-CSF)的组合物,用于促进造血损伤修复方面。
技术介绍
近年来,全球范围内由于环境污染、化学污染、电离辐射等因素所引发的恶性肿 瘤、急性放射病及各类血液病的发病率不断提高,现阶段临床上主要采用放疗和化疗手段 治疗肿瘤。骨髓抑制是放化疗中最常见的毒副作用之一,但当机体受到致死剂量的射线照 射或者接受相当剂量的化疗药物后,会导致造血功能严重衰竭,甚至并发感染及出血等症 状,导致死亡,因此恢复和重建造血功能是造血损伤修复研宄的重中之重。 机体造血重建分为两个阶段,即早期由造血祖细胞主导和晚期由造血干细胞主导 的造血功能的恢复。前者用来维持和提供移植前期外周血细胞和淋巴免疫细胞,后者的作 用是后期替代并维持永久性正常造血功能。因此通过相关药物干预,同时刺激造血祖细胞 和造血干细胞功能的发挥,是加快造血损伤修复的关键。 造血细胞因子能够对造血干细胞的增殖和分化起到重要作用,在造血功能极度低 下的状况下,应用大剂量的造血细胞因子将有利于促进或加速造血功能的恢复或成熟血细 胞的生成。目前临床上主要用集落刺激因子来促进造血功能的恢复。集落刺激因子(CSFs) 包括粒系集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、M-CSF等。其 中GM-CSF具有促进粒细胞-巨噬细胞集落生成的作用,主要用于肿瘤放射/化疗后白细 胞减少的防治、骨髓衰竭病人的白细胞减少等,其常见的不良反应有低血压、发热、恶心、水 月中、胸痛和骨痛。G-CSF主要作用是促进粒细胞生成,对造血细胞的生长和分化起介导作用, 具有刺激骨髓细胞增殖和成熟的生物学功能,1991年被批准用于临床治疗,与GM-CSF应用 范围相似,但副作用轻;M-CSF主要功能是通过调控单个核吞噬细胞,影响其存活、增殖和 分化,从而刺激造血。 集落刺激因子虽然疗效快,但价格昂贵,此外还存在一些临床问题,如使用高剂量 会产生骨痛,并伴随着发热等不良反应;一些肿瘤细胞,如白血病细胞具有CSF的正常受 体,用药后可能通过提高宿主残余肿瘤细胞的增殖,提高肿瘤的复发率。另外,由于CSF是 直接刺激无自我更新能力的造血祖细胞的增殖,导致造血祖细胞的耗竭,不利于长期的造 血功能的恢复,甚至导致骨髓储备不足,同时,由于其作用稳定性差,往往导致外周血及骨 髓象中充满大量幼稚白细胞,使白细胞计数呈现成倍增长、成倍下降的现象,患者为维持正 常疗程不得不反复用药。并且用集落因子动员外周血干细胞用于细胞移植时,很难在一个 给药疗程获得足量的外周血干细胞用于移植,对于移植供体带来更多痛苦,同时增加了移 植受体患者的危险率。 近年来研宄发现多种生长因子可以促进高剂量化疗组或正常组小鼠外周血干细 胞动员,或提高放化疗后骨髓有核细胞数量,恢复外周血白细胞数量,其中包括骨形态发生 蛋白。骨形态发生蛋白是转化生长因子(TGF-β)超家族的成员,对胚胎骨形成及出生后骨 骼发育有重要作用。其中BMP-2是最重要的成员之一,已实现了基因工程制备,并已获得 FDA批准应用于临床骨组织修复。目前关于BMP-2的研宄大部分集中在骨修复方面,近年来 研宄表明,BMP还与动物胚胎时期的造血发生关系密切。在BMP家族中,BMP-4已被证明具 有促进造血的功能,并且有文献报道造血细胞因子与BMP-4合用能显著促进造血干细胞的 分化。田琼等(田琼,张绍章,张发科.骨形成蛋白对造血的影响.中华放射医学与 防护杂志,2000(2) : 140.)报道BMP-2对成年动物造血损伤也具有修复作用。刘昌胜等发 现,rhBMP-2融合蛋白对放、化疗引起的造血损伤有有效的治疗作用,但其白细胞数的恢复 速度不如粒细胞集落刺激因子快。 目前临床迫切需要能够快速,稳定地对造血损伤起修复作用且副作用低的药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种促进造血损伤修复的药物组合物。 本专利技术的第一方面,提供一种药物组合物,所述药物组合物包含重组人骨形态发 生蛋白-2和人粒细胞刺激因子。 在另一优选例中,所述药物组合物还包含药学上可接受的载体。 在另一优选例中,所述重组人骨形态发生蛋白-2的序列如SEQ ID NO 2所示。 在另一优选例中,所述人粒细胞刺激因子为重组人粒细胞刺激因子。 在另一优选例中,所述重组人骨形态发生蛋白_2和人粒细胞刺激因子的重量比 为1-100 :1,较佳地为10-80:1,更佳地为15-50:1,最佳为20-35:1或20-30:1。 在另一优选例中,所述药物组合物还包含GM-CSF、EP0、IL-2中的一种或两种以上 的组合。 在另一优选例中,所述药物组合物的剂型选自下组:注射剂、注射用无菌粉末、片 剂、散剂、溶液剂或酊剂。 本专利技术的第二方面,提供第一方面所述的药物组合物的制备方法,包括将所述重 组人骨形态发生蛋白-2和人粒细胞刺激因子进行混合得到所述药物组合物的步骤。 在另一优选例中,在混合步骤中还包括加入药学上可接受的载体,从而得到药物 组合物。 在另一优选例中,所述重组人骨形态发生蛋白_2和人粒细胞刺激因子的重量比 为1-100 :1,较佳地为10-80:1,更佳地为15-50:1,最佳为20-35:1或20-30:1。 本专利技术的第三方面,提供一种药盒,包含: (1)第一剂,所述第一剂中含有重组人骨形态发生蛋白_2 ;和 ⑵第二剂,所述第二剂中含有人粒细胞刺激因子。 在另一优选例中,所述第一剂还包含药学上可接受的载体。 在另一优选例中,所述第二剂还包含药学上可接受的载体。 在另一优选例中,所述药盒中还包含药学上可接受的载体。 在另一优选例中,所述第一剂为重组人骨形态发生蛋白-2。 在另一优选例中,所述第二剂为人粒细胞刺激因子。 在另一优选例中,所述人粒细胞刺激因子为重组人粒细胞刺激因子。 本专利技术的第四方面,提供第一方面所述的药物组合物或第三方面的药盒的用途, 用于体外促进造血祖细胞增殖和/或分化。 本专利技术的第五方面,提供第一方面所述的药物组合物或第三方面的药盒的用途, 用于: (1)制备预防和/或治疗白细胞减少症的药物; (2)制备外周血干细胞移植动员剂; (3)制备预防和/或治疗造血损伤的药物; (4)制备防护电离辐射的药物。 在另一优选例中,所述造血损伤由化疗药物引起或由放疗射线引起,所述药物组 合物或药盒在放疗或化疗之前、和/或之中、和/或之后使用。 rhBMP-2具有促进造血干细胞恢复的作用,与CSF联用后,其促进造血干细胞再生 的作用更为显著。rhBMP-2与G-CSF联合使用能有效促进化疗药物或辐照放射所导致的造 血功能低下的恢复。 应理解,在本专利技术范围内中,本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在 此不再一一累述。【附图说明】 图1显示了化疗实验各组小鼠不同时间白细胞数(WBC)数的变化。 图2显示了化疗实验各组小鼠实验开始后第10天外周血造血干细胞HSCs含量的 比例的变化,从本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包含重组人骨形态发生蛋白‑2和人粒细胞刺激因子。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:刘昌胜高巧艳王靖戴凯龙丹丹
申请(专利权)人:华东理工大学
类型:发明
国别省市:上海;31

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