一种富马酸沃诺拉赞的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种药物化合物的制备，特别涉及一种抗胃酸药物富马酸沃诺拉赞的制备方法。该化合物的合成路线如下。

【技术实现步骤摘要】
一种富马酸沃诺拉赞的制备方法
：本专利技术涉及一种药物化合物的制备，特别涉及一种抗胃酸药物富马酸沃诺拉赞的制备方法。
技术介绍
：富马酸沃诺拉赞，化学结构如下：英文名:Vonoprazanfumarate(TAK-438)化学名：5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐该药属于钾离子竞争性酸阻滞剂(Potassium-competitiveacidblocker,P-CAB)的新一类抑制剂，具有强劲、持久的胃酸分泌抑制作用，同时，在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制K对H,K—ATP酶(质子泵)的结合作用，对胃酸分泌也具有提前终止作用。该药为日本武田公司开发，用于糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除等。有关该药物的中国专利如下：中国专利200680040789.7公开了以下富马酸沃诺拉赞的制备方法：参考例635-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛于室温下，向5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(475mg)于四氢呋喃中的溶液(96mL)中加入氢化钠(60％于油中，503mg)，并将该混合物搅拌30分钟。滴加15-冠醚-5(2.77g)，并将该混合物搅拌30分钟。加入吡啶-3-磺酰氯盐酸盐(1.35g)，并将该混合物进一步搅拌3小时。将反应混合物用饱和盐水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯＝7∶3→2∶3)，并用二异丙基醚-乙酸乙酯(4∶1)结晶，得到标题化合物，其为无色结晶(收率680mg，82％)。实施例81-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐将5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(1.52g)溶解于甲醇(30ml)，于室温下加入40％的甲胺甲醇溶液(3.57g)，并将该混合物搅拌30分钟。于室温下加入硼氢化钠(523mg)，并将该混合物搅拌10分钟。加入1mol/L的盐酸(50mL)，并将该混合物搅拌5分钟。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。剩余物通过碱性硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液：乙酸乙酯-甲醇＝1∶0→7∶3)，得到标题化合物的游离盐，其为淡黄色油状物(收率1.30g)。将所得游离盐(750mg)溶解于乙酸乙酯(30ml)，于室温下滴加富马酸(278mg)于甲醇(3mL)中的溶液。搅拌30分钟之后，滤集所得到的结晶，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物，其为无色结晶(收率912mg，74％)。上述公开的技术方案，其中需要滴加15-冠醚-5，同时使用色谱柱进行纯化，15-冠醚-5价格昂贵，操作复杂，色谱柱设备要求高成本高，不利于工业化，所得富马酸沃诺拉赞存在需要纯化和去除杂质等问题。中国专利201080018114.9公开了以下富马酸沃诺拉赞的制备方法：实施例45-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛将5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(5.00g，26.43mmol)、N，N-二甲基吡啶-4-胺(0.65g，5.29mmol)、二异丙基乙胺(4.78g，37.00mmol)及乙腈(18.5ml)加入四颈烧瓶中，而后加入吡啶-3-磺酰氯(5.63g，31.71mmol)在乙腈(5ml)中的溶液。进一步加入乙腈(1.5ml)，并将所述混合物在内部温度40-50℃搅拌1.5小时。将内部温度冷却到30℃，并逐滴加入水(15ml)。用0.5N盐酸将所述混合物pH值调整到4-5。加入标题化合物的种晶(2.5mg)，然后逐滴加入水(大约30ml)。在20-30℃的内部温度搅拌0.5小时之后，将内部温度冷却到0-10℃，然后将所述混合物搅拌1小时。通过过滤收集所沉淀的晶体，用冷的乙腈与水的混合溶液(1∶2，7.5ml)及水(7.5ml×2)洗涤，并在减压、50℃干燥直到达到恒重从而得到标题化合物(7.57g，收率86.7％)。实施例51-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐向经氮气吹扫的烧瓶中加入N，N-二甲基乙酰胺(108ml)及硼氢化钠(3.06g，81.74mmol)，并将所述混合物溶解(溶液A)。向另一个经氮气吹扫的烧瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(60.00g，181.64mmol)及甲醇(300ml)，然后在室温逐滴加入40％甲胺在甲醇中的溶液(18.34g，236.13mmol)。将所述混合物在内部温度20-30℃进一步搅拌30分钟。将内部温度冷却到-10℃，然后在内部温度不超过0℃逐滴加入先前制备的溶液A。加入N，N-二甲基乙酰胺(12ml)，然后将所述混合物在内部温度-10-0℃搅拌1小时。在内部温度不超过20℃逐滴加入1NHCl(360ml)，并将所述混合物在内部温度10-20℃搅拌30分钟。加入12.5％氨水(240ml)、乙酸乙酯(600ml)及水(180ml)，然后分配所述混合物。将水(240ml)及乙酸乙酯(360ml)加至所述水层并再次萃取所述混合物。合并所述有机层并用5％盐水(360ml)洗涤两次。将所述有机层浓缩到大约253g，并加入N，N-二甲基乙酰胺(480ml)。将所述混合物加热到内部温度50℃，并加入富马酸(21.08g，181.64mmol)。将所述混合物在内部温度50℃搅拌30分钟，冷却，然后在室温搅拌1小时。将所沉淀的晶体过滤，先用乙酸乙酯与N，N-二甲基乙酰胺的混合溶液(1∶2，90ml)洗涤，然后用乙酸乙酯(120ml)洗涤，并在减压、50℃干燥从而得到粗产物(62.73g)。将以上得到的粗产物(55.00g)悬浮在甲醇与水的混合溶液(7∶3，550ml)中，并在内部温度60-65℃溶解。加入活性碳SHIRASAGIA(注册商标，2.75g)，并将所述混合物搅拌10分钟，过滤，然后用甲醇与水的混合溶液(7∶3，110ml)洗涤。将所合并的滤液加热到内部温度大约55℃，冷却到室温，并在内部温度0-10℃进一步搅拌1小时。将所沉淀的晶体过滤，用甲醇与水的混合溶液(1∶1，110ml)洗涤，并在减压、50℃干燥从而得到标题化合物(47.50g，收率64.6％)。实施例61-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐将N，N-二甲基乙酰胺(18ml)及硼氢化钠(0.52g，13.6mmol)加入经氮气吹扫的烧瓶中，并将所述混合物溶解(溶液A)。在另一个经氮气吹扫的烧瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(10.0g，30.3mmol)及甲醇(50ml)，然后在室温逐滴加入40％甲胺在甲醇中的溶液(3.06g，39.4mmol)，并将所述混合物在内部温度20-30℃进一步搅拌30分钟。将内部温度降低到5℃，并在内部温度不超过0-10℃逐滴加入先前制备的溶液A。加入N，N-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于，步骤如下：

【技术特征摘要】
1.一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于，所述方法步骤如下：步骤1，5-(2-氟苯基)吡咯-3-甲醛10g、4-二甲氨基吡啶1.3g、三乙胺7.5g和40ml乙腈加入反应瓶，室温搅拌；吡啶-3-磺酰氯11.3g和10ml乙腈，滴入反应瓶；加热到45℃反应1.5小时；冷却至25℃，加入30ml水；用浓盐酸将体系pH值调节到4-5，在25℃搅拌半小时；冷却至0-5℃搅拌1小时；过滤，滤饼用30ml乙腈：水＝1:2淋洗，再用20ml水淋洗2次，50℃真空干燥，得到5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)吡咯-3-甲醛15g；步骤2，将5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)吡咯-3-甲醛10g溶于70ml甲醇；氮气保护搅拌室温下，将30％甲胺甲醇溶液15g滴加入反应体系，滴毕室温搅拌1小时；室温下，将1.52...

【专利技术属性】
技术研发人员：茆利平，
申请(专利权)人：浙江诚意药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33