阿地铵的新用途制造技术

本发明专利技术提供阿地铵或其任意立体异构体或立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于改善呼吸系统疾病患者的身体活动。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及阿地按（aclidinum)的新用途，其可有利地用于改善呼吸系统疾病患 者（respiratory patients)的身体活动（physical activity) 〇
技术介绍
呼吸系统疾病（如哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD))是重大的全球性健康问题，其 发病率在全世界范围内不断增加。它们通常的特征是气道的炎症性功能障碍，其将导致支 气管收缩。 在哮喘中，炎症是由暴露于多种触发因子引起的，所述触发因子包括过敏原和病 毒，其同时激活了先天性免疫应答和获得性免疫应答的成分。在COPD中，炎症主要是由于 暴露于有害颗粒和气体（特别是香烟烟雾）而发生。coro这一术语包括多种疾病，例如慢 性支气管炎或肺气肿，而不是单一的病理状态。 根据美国心脏协会的科学报告（Thompson，F1D et al，Arterioscler Thromb Vasc B i ο 1. 2003 ; 23 : e42-e49)，身体活动定义为"由骨骼肌产生的导致能量消耗超过静息消 耗的任何身体运动"。该定义的身体活动包括，例如日常生活活动、运动和个人成就活动 (activities for personal fulfilment)(Gimeno-Santos et al,Health and Quality of Life Outcomes，2011;9 :86) 在某类呼吸系统疾病患者、例如患有更严重的疾病的那些患者中，其身体活动明 显减少。这种身体活动的减少可促使患者健康状况的进一步恶化，并导致呼吸系统症状的 加重和/或并发症（co-morbidities)的出现，例如除了健康恶化和肌无力外，还有心血管 或代谢性疾病。 所述身体活动可根据步行和/或跑步的距离（步行数或米数）、步行和/或跑步 的时间（分钟）、站立的时间（分钟）、坐的时间（分钟）、躺的时间（分钟）、步行和/或跑 步期间的运动强度（米/S 2)、消耗的卡路里或代谢当量、皮肤温度、热流量（身体的热消耗 量）、皮肤电反应（皮肤的电导率，其随汗水和情绪刺激而变化）等来测量。 身体活动监测器通常用于评估日常身体活动的水平和研宄身体活动水平和临床 结果之间的可能关系。这些设备使用单、双或三轴的压电式加速度计，用于测量身体的加速 度。可使用众多算法之一将信号转换为对能量消耗的评估，或总结为活动计数或矢量值单 位（反映加速度）。通过使用在垂直面上或通过图象识别而获得的信息，可推导出行走步行 数和时间。 通常使用的加速度计的一个实例为多传感器的臂带设备SenseWear? Pro Aromband (BodyMedia, Inc. , Pittsburg, PA, USA) (ffatz H et al, Eur Respir J,2009 ；33 ： 262-272 ；Troosters T et al， The Open Respiratory Medicine Journal，2011，5,1-9 ; OiDonnell D E et al, Respiratory Medicine, 2011,105,1030-1036 ；ffaschki B et al, Respiratory Medicine，2012,106, 522-530)。 身体活动随时间变化的参数由加速度计确定，所述参数包括：1)每天的平均步行 数；2)每天至少中度活动（定义为> 3倍代谢当量的任意的身体活动）所用的平均时间 (分钟）；3)平均活动能量消耗（至少中度活动所消耗的Kcal);或4)身体活动水平（PAL)。 噻托溴铵（Tiotropium)为第一种长效抗胆碱支气管扩张剂，其可维持治疗以减 轻coro患者的病症。虽然噻托溴铵已经显示出对患有中度至重度coro患者的肺功能产生 持久的改善，但与安慰剂相比，噻托溴铵在统计学上没有显示出对患有Coro患者的身体活 动的改善（Sciurba F C et al，Am J Respir Crit Care Med 183, 2011，A1589) 〇 出乎意料地，现已发现阿地铵显著地增加了呼吸系统疾病患者在日常生活中的身 体活动，因此提高了整体生活质量。 阿地按的化学名为3 (R) - (2_羟基_2, 2_二噻吩_2_基乙醜氧基）-1- (3_苯氧基 丙基）-1_氮鑰二环辛烷且首次公开于WO 01/04118。其是由美国食品和药物管 理局（FDA)及欧洲药品管理局（EMA)最近批准的用于维持治疗以减轻患有COro患者的呼 吸系统症状的长效毒蕈碱型受体拮抗剂。包含阿地铵的药物组合物记载于EP2100598A1和 EP2100599A1中。然而，到目前为止，还是没有关于阿地铵显著增加呼吸系统疾病患者在日 常生活中的身体活动的公开内容。参考目前市场上的长效抗毒蕈碱药物，考虑到噻托溴铵 缺乏显著的活性，阿地铵在提高身体活动方面的效果是本专利技术的一个预料不到的发现。
技术实现思路
本专利技术提供阿地铵、或其任意的立体异构体或立体异构体的混合物、或其药学上 可接受的盐或溶剂合物，其用于改善呼吸系统疾病患者的身体活动，特别是日常身体活动。 优选地，阿地铵为带有阴离子Γ的盐的形式。最优选地，阴离子)T为溴离子。 在一个优选实施方案中，呼吸系统疾病患者患有选自以下的疾病：急性或慢性支 气管炎、肺气肿、哮喘和慢性阻塞性肺病，优选哮喘和慢性阻塞性肺病，最优选慢性阻塞性 肺病。 在另一个实施方案中，阿地铵作为适于吸入的药物组合物（优选干粉的形式）给 药。所述组合物可通过任意吸入器装置、更优选Gemiair?装置给药。 通常，干粉制剂包含选自单糖、二糖或多糖以及糖醇的药学上可接受的载体。优选 地，载体为乳糖，更优选为乳糖一水合物，甚至更优选α -乳糖一水合物。 阿地铵至少每日给药一次，优选在早上或在晚上给药。更优选地，阿地铵每日给药 两次，即每日口服吸入两次。在最优选的实施方案中，阿地铵每日给药两次，一次在早上，另 一次在晚上。在一个优选实施方案中，阿地铵给药至少持续3周，优选至少持续多于52周。 每次吸入待使用的阿地铵的有效剂量相当于每次吸入以吸入干粉形式的100至 1000微克阿地溴按的计量标称剂量（metered nominal dose)，更优选200或400微克的阿 地溴铵。在一个最优选的实施方案中，阿地铵的有效剂量相当于每次吸入400微克阿地溴 按的计量标称剂量。 在一个特别的实施方案中，每次吸入待使用的阿地铵的有效剂量相当于每次吸入 400微克阿地溴按的计量标称剂量和/或每次吸入343微克阿地按的计量标称剂量。 在另一个特别的实施方案中，每次吸入待使用的阿地铵的有效剂量相当于每次吸 入375微克阿地溴铵（离开吸入装置的口部的剂量）的递送剂量和/或每次吸入322微克 阿地铵的递送剂量。所述递送剂量可使用本领域普通技术人员已知的标准技术测定。 在另一个优选实施方案中，阿地铵与适于治疗呼吸系统疾病的其他药物共同给 药，所述其他药物选自例如一种或多种如下的药物：皮质类固醇、肾上腺素能激动剂、 TOE4抑制剂、抗组胺药、抗-IgE抗体、白细胞三烯D4抑制剂、egfr-激酶抑制剂、ρ38激酶 抑制剂和/或NK-I受体拮抗剂。所述其他药物可本文档来自技高网...

【技术保护点】
阿地铵、或其任意立体异构体或立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于改善呼吸系统疾病患者的身体活动。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴安娜·贾勒塔费尔南德斯，玛丽亚·埃丝特·加西亚吉尔，
申请(专利权)人：阿尔米雷尔有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES