丙肝病毒抑制剂及其制药用途制造技术

本发明专利技术公开了一系列丙型肝炎病毒（HCV）抑制剂及其组合物，并涉及其在制备治疗慢性丙型肝炎病毒感染药物中的应用。具体地，本发明专利技术涉及作为NS5A抑制剂的系列化合物及其组合物和制药用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及丙型肝炎病毒（HCV)抑制剂及其组合物，并涉及其在制备治疗慢性丙 型肝炎病毒感染药物中的应用。具体地，本专利技术涉及作为NS5A抑制剂的系列化合物及其组 合物和制药用途。
技术介绍
HCV是主要的人类病原体之一，估计全球慢性HCV感染者约1. 7亿，为人免疫缺陷 病毒1型感染人数的5倍。慢性HCV感染者会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝 细胞癌。因此，慢性HCV感染是全球患者因肝病而死亡的主要原因。 目前，标准的慢性HCV感染疗法是釆用α -干扰素和利巴韦林与近两年来批准的 其中的一个直接作用抗病毒（DAA)药物的联合用药。疗效虽较之前的α-干扰素和利巴 韦林联合用药明显提高，但仍对部分慢性HCV感染者无效，而且病毒可产生抗药性。加之 α -干扰素和利巴韦林有明显的副反应。因此，新的有效的治疗慢性HCV感染的药物是目前 迫切所需的。 HCV是单链正链RNA病毒。属黄病毒科（Flaviviridae family)单独的一个属内。 黄病毒科的所有成员都是含正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断 开放阅读框（ORF)的翻译，编码所有已知的病毒特异性蛋白。 HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列存在相当多的异质性。已经鉴定出至 少6个主要的基因型，50多个亚基因型。HCV的主要基因型在全球的分布不同，虽然进行了 大量基因型对发病机制和治疗作用的研究，但仍不清楚HCV遗传异质性的临床重要性。 HCV RNA基因组长度约为9500个核苷酸，具有单个开放阅读框，编码单个约3000 个氨基酸的多聚蛋白。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上被细胞蛋白酶和病毒蛋白 酶切割，产生结构和非结构（NS)蛋白。就HCV而言，成熟非结构蛋白（NS2、NS3、NS4A、NS4B、 NS5A和NS5B)的形成是通过两种病毒蛋白酶实现的。一般认为第一种（NS2)是金属蛋白 酶，在NS2-NS3接点进行切割；第二个蛋白酶是包含在NS3 (本文中亦称为NS3蛋白酶）N端 区域的丝氨酸蛋白酶，它介导NS3下游所有的后续切割，在NS3-NS4A切割位点为顺式，在 NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NA5B位点则为反式。NS4A蛋白似乎有多种功能，起NS3蛋白 酶辅因子的作用，并可能协助NS3和其他病毒复制酶组分进行膜定位。NS3蛋白还显示出 核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS4B和NS5A两个蛋白的功能尚不完全清楚，但对HCV的 复制起着重要的作用。NS4B是一个穿膜蛋白，参与病毒复制复合体的形成。NS5A是一个磷 酸化蛋白，参与病毒RNA的复制和病毒颗粒的形成。NS5B (亦称HCV聚合酶）是参与HCV基 因组RNA复制的依赖于RNA的RNA聚合酶。 W02013095275、W02012122716、CN102863428A 等文献各自报道了一系列作为 HCV 抑制剂的化合物，其活性、溶解性等方面的效果有待改善。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供式式⑴、（II)、（III)、（IV)或（V)所示化合物或其药学上 可接受的盐，【主权项】1.式（I)、（II)、（III)、（IV)或（V)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中， Ap A7、Bp B7、Qp Q7、Yp Y7、Dp D7分别独立地代表式（a)所示结构单元， 其中，R1 选自 C=0、C=S、S (=0)、S (=0)2、C (Rla) (Rlb); R3 选自 C (R3a) (R3b)、C=0、C=S、S (=0)、S (=0)2; R4选自两位以上被取代的; R2、R5、Rla、Rlb、R3a、R 3b 分别独立地选自 H、F、Cl、Br、I、CN 或任选被取代的; Ii1或n4分别独立地选自O或1; 1? 选自 n2a、n2b、n2c;，A1 中 Ii2 为 n2a，n2a 选自 3、4、5 或 6，B1 中 Ii2 为 n2b，n2b 为 〇，A7、B7、Q1、 Q7、Yp Y7、Dp D7 中 n2 为 n2c，n2c 选自 0、1、2、3、4、5 或 6; n3 选自 0、1、2、3、4、5 或 6 ; n5选自1、2、3或4; 当A、n2、n3或n4为O时，相应结构单元表示仅起连接作用的单键； A2、A6、B6、Q6、D2、D 6 分别独立地选自-C (=0) N (R6a) C (Rfib) (R6c)、CH2、单键、0、S、C=0、C=S、 S (=0)、S (=0)2或者式（b)所示结构单元，W!、W2分别独立地代表H、F、Cl、Br、I、CN、=0、=S或任选被取代的，任选地W1与W2之间、W1与W 1之间、W2与W2之间连接成 环； In1、m2 选自 0、1、2 ; W3选自任选被取代的NH或单键； W4选自任选被取代的、C ξ c、 单键、0、5、0=0、〇=5、5(=0)、5(=0)2; R6a、R6b、R6。分别独立地选自H、CV6烷基或烷氧基； W5、W6分别独立地代表C、N、任选被取代的、C ξ c、单键、0、S、C=0、C=S、S (=0)、S (=0) 2 ; W7、W8分别独立地代表H、F、Cl、Br、I、CN、=0、=S或任选被取代的，任选地W7与W8之间、W7与W 7之间、W8与W8之间连接成 环； %、m8 选自 0、1、2 ; Y2b 选自 〇、S、C=0、C=S、S (=0)、S (=0) 2、C ξ c、任选被取代的; Y2a、Y2。、Y6a、Y6b、Y6。分别独立地选自任选被取代的、C = C、单键、0、S、C=0、C=S、S (=0)、S (=0) 2 ; Y2d、Y6d 分别独立地选自 H、F、Cl、Br、I、CN、=0、=S 或任选被取代的; 八3、八5、83、85、03、0 5、￥3、￥5、05分别独立地选自〇12、单键、0、5、〇=0、〇=5、3(=0)、3(=0) 2或者式（c)所示结构单元；L1分别独立地选自C、N、任选被取代的、C ξ c、0、S、C=0、C=S、S (=0)、S (=0) 2 或单键； L2、L3、L4、L5、L8、L 9 分别独立地选自 C、N、任选被取代的、C ξ c、0、S、C=0、C=S、S (=0)、S (=0) 2 ; L6、L7分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、=0、=S或任选被取代的; PrP^Pdv别独立地选自选自〇、1、2、3、4、5或6 ; 八4』4、04、丫4、04选自〇1 2、单键、0、5、〇=0、〇=5、3(=0)、3(=0)2、芳基或者杂芳基；=_===i表示单键或双键; ------代表单键、双键或者不成键，当和的------代表不成键时该结构单元不存在；任选地，该化合 物或其药学上可接受的盐包含一个或多个手性中心。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元勺 子结构单元如式（f)所示，其中，T1分别独立地选自C、N、任选被取代的、C ξ c、单键、0、S、C=0、C=S、S (=0)、S (=0) 2 ; T2、T3、T4分别独立地选自C、N、任选被取代的、C ξ c、0、S、C=0、C=本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)、（Ⅱ）、（Ⅲ）、（Ⅳ）或（Ⅴ）所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，A1、A7、B1、B7、Q1、Q7、Y1、Y7、D1、D7分别独立地代表式（a）所示结构单元，其中，R1选自C=O、C=S、S（=O）、S（=O）2、C（R1a）（R1b）；R3选自C（R3a）（R3b）、C=O、C=S、S（=O）、S（=O）2；R4选自两位以上被取代的[链烃基、杂链烃基、链烃杂基、环烃基、杂环基、环杂基]；R2、R5、R1a、R1b、R3a、R3b分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN或任选被取代的[OH、SH、NH2、PH2、烃基、杂烃基、烃杂基或杂烃基杂基]；n1或n4分别独立地选自0或1;n2选自n2a、n2b、n2c，A1中n2为n2a，n2a选自3、4、5或6,B1中n2为n2b，n2b为0，A7、B7、Q1、Q7、Y1、Y7、D1、D7中n2为n2c，n2c选自0、1、2、3、4、5或6;n3选自0、1、2、3、4、5或6；n5选自1、2、3或4;当n1、n2、n3或n4为0时，相应结构单元表示仅起连接作用的单键；A2、A6、B6、Q6、D2、D6分别独立地选自‑C(=O)N(R6a)C(R6b)(R6c)、CH2、单键、O、S、C=O、C=S、S（=O）、S（=O）2或者式（b）所示结构单元，W1、W2分别独立地代表H、F、Cl、Br、I、CN、=O、=S或任选被取代的[OH、SH、NH2、PH2、烃基、杂烃基、烃杂基或杂烃基杂基]，任选地W1与W2之间、W1与W1之间、W2与W2之间连接成环；m1、m2选自0、1、2；W3选自任选被取代的NH或单键；W4选自任选被取代的[CH2、CH2‑CH2、CH=CH、NH、3～6元烃基或3～6元杂烃基]、C≡C、单键、O、S、C=O、C=S、S（=O）、S（=O）2；R6a、R6b、R6c分别独立地选自H、C1‑6烷基或烷氧基；W5、W6分别独立地代表C、N、任选被取代的[CH2、CH、NH、CH2‑CH2、CH=CH、3～6元烃基或3～6元杂烃基]、C≡C、单键、O、S、C=O、C=S、S（=O）、S（=O）2；W7、W8分别独立地代表H、F、Cl、Br、I、CN、=O、=S或任选被取代的[OH、SH、NH2、PH2、烃基、杂烃基、烃杂基或杂烃基杂基]，任选地W7与W8之间、W7与W7之间、W8与W8之间连接成环；m7、m8选自0、1、2；Y2b选自O、S、C=O、C=S、S（=O）、S（=O）2、C≡C、任选被取代的[NH、CH2‑CH2、CH=CH、3～6元烃基或3～6元杂烃基]；Y2a、Y2c、Y6a、Y6b、Y6c分别独立地选自任选被取代的[CH2、NH、CH2‑CH2、CH=CH、3～6元烃基或3～6元杂烃基]、C≡C、单键、O、S、C=O、C=S、S（=O）、S（=O）2；Y2d、Y6d分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、=O、=S或任选被取代的[OH、SH、NH2、PH2、烃基、杂烃基、烃杂基或杂烃基杂基]；A3、A5、B3、B5、Q3、Q5、Y3、Y5、D5分别独立地选自CH2、单键、O、S、C=O、C=S、S（=O）、S（=O）2或者式（c）所示结构单元；L1分别独立地选自C、N、任选被取代的[NH、CH、CH2、CH2‑CH2、CH=CH、3～6元烃基或3～6元杂烃基]、C≡C、O、S、C=O、C=S、S（=O）、S（=O）2或单键；L2、L3、L4、L5、L8、L9分别独立地选自C、N、任选被取代的[NH、CH、CH2、CH2‑CH2、CH=CH、3～6元烃基或3～6元杂烃基]、C≡C、O、S、C=O、C=S、S（=O）、S（=O）2；L6、L7分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、=O、=S或任选被取代的[OH、SH、NH2、PH2、烃基、杂烃基、烃杂基或杂烃基杂基]；p1、p6、p7分别独立地选自选自0、1、2、3、4、5或6；A4、B4、Q4、Y4、D4选自CH2、单键、O、S、C=O、C=S、S（=O）、S（=O）2、芳基或者杂芳基；表示单键或双键；‑‑‑‑‑‑代表单键、双键或者不成键，当中的‑‑‑‑‑‑代表不成键时该结构单元不存在；任选地，该化合物或其药学上可接受的盐包含一个或多个手性中心。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张杨，沈春莉，黎健，陈曙辉，魏于全，余洛汀，陶鑫，胡国平，
申请(专利权)人：常州寅盛药业有限公司，四川大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32