三唑并吡嗪制造技术

技术编号:11939828 阅读:57 留言:0更新日期:2015-08-26 11:13
本发明专利技术涵盖通式(I)的化合物,其中基团R1至R3具有权利要求书及说明书中给定的含义。本发明专利技术的所述化合物适于治疗特征为过度或异常细胞增殖的疾病。还涵盖含有所述化合物的药物制剂,及其作为药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】三唑并吡嗪本专利技术涉及通式(I)的化合物,其中基团R1至R3具有权利要求书及说明书中给定的含义。本专利技术的化合物适于治疗特征为过度或异常细胞增殖的疾病。本专利技术还涉及含有所述化合物的药物制剂,及其作为药物的用途。本专利技术的化合物为BRD4抑制剂。专利技术背景组蛋白乙酰化最通常与基因转录的活化相关,这是因为该修饰通过改变静电而使DNA与组蛋白八聚体的相互作用松弛。除此物理改变外,具体蛋白质结合至组蛋白内的乙酰化赖氨酸残基以读取表观遗传密码。溴结构域通常但非排他性地结合至组蛋白背景下的乙酰化赖氨酸残基的蛋白质内的较小(约110个氨基酸)的不同结构域。已知存在约50种蛋白质的家族含有溴结构域,且其在细胞内具有多种功能。含有溴结构域的蛋白质的BET家族包含4种蛋白质(BRD2、BRD3、BRD4及BRD-T),所述蛋白质含有能够结合至两个紧密接近的乙酰化赖氨酸残基的串联溴结构域,从而增加相互作用的特异性。最近研究已确立在癌症中靶向BRD4的令人信服的理论。BRD4在进入细胞周期的G1期期间保持结合至表达基因的反转录起始位点,且用以补充正性转录延伸因子复合体(P-TEFb),从而使得生长促进基因的表达增加(Yang及Zhou,Mol.Cell.Biol.28,967,2008)。重要地,已在侵袭形式的人类鳞状细胞癌中鉴定BRD4为重现t(15;19)染色体易位的组成部分(FrenCH等人,CancerRes.63,304,2003)。所述易位表达BRD4的串联N-末端溴结构域,其与NUT(睾丸中核蛋白)蛋白呈框内嵌合体形式,从而在遗传上定义所谓的NUT中线癌(NMC)。在源于患者的NMC细胞系中的功能研究已验证BRD4-NUT肿瘤蛋白在维持所述恶性细胞的增殖及分化障碍中的基本作用。此外,已在遗传上定义的AML小鼠模型中鉴定BRD4为至关重要的敏感性决定因素(Zuber等人,Nature2011478(7370):524-8)。抑制BRD4在活体外及活体内产生强健的抗白血病效应,伴有末端骨髓样分化。有趣地,对BRD4的抑制在众多经检验小鼠及人类白血病细胞系中引起MYC下调,从而指示小分子BRD4抑制剂可在一系列AML亚型中提供抑制MYC路径的方式。最后,亦已报导,BET家族的其他家族成员在细胞周期的控制或执行方面中具有某一功能,且已显示其在细胞分裂期间保留在与染色体的复合体中,从而表明其在维持表观遗传记忆中的作用(Leroy等人,Mol.Cell.200830(1):51-60)。溴结构域抑制剂的实例为公开于WO2011/054553中的苯二氮卓衍生物及公开于WO2011/054846中的咪唑并[4,5]喹啉衍生物。因此,本领域需要提供可用于预防和/或治疗特征为细胞增殖过度或异常的疾病(例如癌症)的BRD4抑制剂。专利技术概述本专利技术涉及式(I)的化合物,其中,R1为-C1-3烷基或-C1-3卤烷基;R2选自-NHR4、-C1-5烷基、-C1-5卤烷基、卤素及-S-C1-3烷基;R3为5-12元杂芳基,该基团为-X-R10取代且任选进一步经一或多个独立地选自R9的基团取代;R4选自-C1-5烷基及5-12元杂环烷基,该杂环烷基可任选经一或多个独立地选自R5的基团取代;R5选自-C1-5烷基、-C1-5卤烷基及-C1-3亚烷基-O-C1-3烷基;R9选自-C1-5烷基、-O-C1-5烷基、-N(C1-5烷基)2、卤素、-C1-3亚烷基-O-C1-3烷基、-C1-5亚烷基-N(-C1-5烷基、-C1-5烷基)、5-12元杂环烷基,其中该杂环烷基可任选经一或多个独立地选自=O、-C1-3烷基的基团取代,或R9选自-C6-10芳基及5-12元杂芳基,其中所述芳基及杂芳基可任选且独立地经一或多个选自卤素、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-C1-3卤烷基、-O-C1-3卤烷基、-N(C1-5烷基、C1-5烷基)及-NH-C1-5烷基的基团取代;X为-C1-3亚烷基-或-O-;R10为-C6-10芳基或5-12元杂芳基,所述基团中的各基团均可任选经一或多个选自卤素、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-C1-3卤烷基、-OC1-3卤烷基的基团取代;其中式(I)的化合物可任选以盐形式存在。在优选实施方式中,本专利技术涉及式(I)的化合物,其中R1为-CH3。在优选实施方式中,本专利技术涉及式(I)的化合物,其中R2为-NHR4,且R4为如本说明书及权利要求书中所定义的任选经取代的5-6元杂环烷基。在优选实施方式中,本专利技术涉及式(I)的化合物,其中R2为-NHR4,且R4为四氢呋喃或哌啶,其中所述哌啶经一个选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3及-(CH2)2-O-CH3的基团取代。在优选实施方式中,本专利技术涉及式(I)的化合物,其中R2为-NHR4且R4为-C1-3烷基。在优选实施方式中,本专利技术涉及式(I)的化合物,其中R2为-NHR4,且R4为-CH3或-CH(CH3)2。在优选实施方式中,本专利技术涉及式(I)的化合物,其中R2为-C1-3烷基。在优选实施方式中,本专利技术涉及式(I)的化合物,其中R3为经-X-R10取代且任选进一步经一或多个独立地选自R9的基团取代的5-9元杂芳基,其中R9、R10及X如本说明书及权利要求书中所定义。优选地,R3任选进一步经一或两个R9取代。在优选实施方式中,本专利技术涉及式(I)的化合物,其中-X-R10选自-CH2-苯基、-CH(CH3)-苯基、-CH2-吡啶基、-CH(CH3)-吡啶基、-O-苯基,所述各苯基或吡啶基均任选经-F或-CH3取代。在优选实施方式中,本专利技术涉及式(I)的化合物,其中-X-R10选自-CH2-苯基、-CH2-吡啶基、-CH(CH3)-苯基、-CH(CH3)-吡啶基,所述各吡啶基或苯基均任选经-F或-CH3取代。在优选实施方式中,本专利技术涉及式(I)的化合物,其中R3选自吡唑基咪唑、苯并咪唑基、咪唑并吡啶及咪唑并嘧啶,且R3经-X-R10取代,且R3任选进一步经一或多个独立地选自R9的基团取代,其中R9、R10及X如本说明书及权利要求书中所定义。在优选实施方式中,本专利技术涉及式(I)的化合物,其中R9独立地选自-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、苯基及6元杂环烷基,该杂环烷基可任选经一或多个独立地选自=O及-C1-3烷基的基团取代。在优选实施方式中,本专利技术涉及式(I)的化合物,其中R3为经-CH2-苯基或-CH2-吡啶基、-CH(CH3)-吡啶基取代且任选进一步经-C1-3烷基或5-12元杂环烷基取代的咪唑并吡啶或苯并咪唑,其中该杂环烷基可任选经一或多个独立地选自-C1-3烷基的基团取代。在优选实施方式中,本专利技术涉及式(I)的化合物,其中R3为经-CH2-苯基、-CH(CH3)-吡啶基或-CH2-吡啶基取代且经-CH(CH3)2或吗啉基或哌嗪基取代的咪唑并吡啶或苯并咪唑,其中该吗啉基或哌嗪基任选经一或多个选自-C1-3烷基的基团取代。在优选实施方式中,本专利技术涉及式(I)的化合物,其中R3位置中的5-9元杂芳基经由碳原子连接至结构的核心。在优选实施方式中,本专利技术涉及式(I)的化合物,其中R10位置中的吡啶基部分在2-位结合至-X-。在另一实施方式中,本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物,其中,R1为‑C1‑3烷基或‑C1‑3卤烷基;R2选自‑NHR4、‑C1‑5烷基、‑C1‑5卤烷基、卤素及‑S‑C1‑3烷基;R3为5至12元杂芳基,该基团经‑X‑R10取代且任选进一步经一或多个独立地选自R9的基团取代;R4选自‑C1‑5烷基及5至12元杂环烷基,该杂环烷基可任选经一或多个独立地选自R5的基团取代;R5选自‑C1‑5烷基、‑C1‑5卤烷基及‑C1‑3亚烷基‑O‑C1‑3烷基;R9选自‑C1‑5烷基、‑O‑C1‑5烷基、‑N(C1‑5烷基)2、卤素、‑C1‑3亚烷基‑O‑C1‑3烷基、‑C1‑5亚烷基‑N(‑C1‑5烷基、‑C1‑5烷基)、5至12元杂环烷基,其中该杂环烷基可任选经一或多个独立地选自=O、‑C1‑3烷基的基团取代,或R9选自‑C6‑10芳基及5至12元杂芳基,其中所述芳基及杂芳基可任选且独立地经一或多个选自卤素、‑C1‑3烷基、‑O‑C1‑3烷基、‑C1‑3卤烷基、‑O‑C1‑3卤烷基、‑N(C1‑5烷基、C1‑5烷基)及‑NHC1‑5烷基的基团取代;X为‑C1‑3亚烷基‑或‑O‑;R10为‑C6‑10芳基或5至12元杂芳基,所述基团各可任选经一或多个选自卤素、‑C1‑3烷基、‑O‑C1‑3烷基、‑C1‑3卤烷基、‑O‑C1‑3卤烷基的基团取代;其中所述式(I)的化合物可任选以盐形式存在。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.11.16 EP 12192987.11.式(I)的化合物,其中,R1为-C1-3烷基或-C1-3卤烷基;R2选自-NHR4、-C1-5烷基、-C1-5卤烷基、卤素及-S-C1-3烷基;R3为5至12元杂芳基,该基团经-X-R10取代且任选进一步经一或多个独立地选自R9的基团取代;R4选自-C1-5烷基及5至12元杂环烷基,该杂环烷基可任选经一或多个独立地选自R5的基团取代;R5选自-C1-5烷基、-C1-5卤烷基及-C1-3亚烷基-O-C1-3烷基;R9选自-C1-5烷基、-O-C1-5烷基、-N(C1-5烷基)2、卤素、-C1-3亚烷基-O-C1-3烷基、-C1-5亚烷基-N(-C1-5烷基、-C1-5烷基)、5至12元杂环烷基,其中该杂环烷基可任选经一或多个独立地选自=O、-C1-3烷基的基团取代,或R9选自-C6-10芳基及5至12元杂芳基,其中所述芳基及杂芳基可任选且独立地经一或多个选自卤素、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-C1-3卤烷基、-O-C1-3卤烷基、-N(C1-5烷基、C1-5烷基)及-NHC1-5烷基的基团取代;X为-C1-3亚烷基-或-O-;R10为-C6-10芳基或5至12元杂芳基,所述基团各可任选经一或多个选自卤素、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-C1-3卤烷基、-O-C1-3卤烷基的基团取代;其中所述式(I)的化合物可任选以盐形式存在。2.如权利要求1的化合物,其中R1为-CH3。3.如权利要求1的化合物,其中R2为-NHR4,且R4为5至6元杂环烷基,任选如权利要求1中所定义经取代。4.如权利要求2的化合物,其中R2为-NHR4,且R4为5至6元杂环烷基,任选如权利要求1中所定义经取代。5.如权利要求3的化合物,其中R4为四氢呋喃或哌啶,其中该哌啶经一个选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3及-(CH2)2-OCH3的基团取代。6.如权利要求4的化合物,其中R4为四氢呋喃或哌啶,其中该哌啶经一个选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3及-(CH2)2-OCH3的基团取代。7.如权利要求1的化合物,其中R2为-NHR4,且R4为-C1-3烷基。8.如权利要求2的化合物,其中R2为-NHR4,且R4为-C1-3烷基。9.如权利要求7的化合物,其中R2为-NHR4,且R4为-CH3或-CH(CH3)2。10.如权利要求8的化合物,其中R2为-NHR4,且R4为-CH3或-CH(CH3)2。11.如权利要求1的化合物,其中R2为-C1-3烷基。12.如权利要求2的化合物,其中R2为-C1-3烷基。13.如权利要求1-12中任一项的化合物,其中R3为经-X-R10取代且任选进一步经一或多个独立地选自R9的基团取代的5至9元杂芳基,其中R9、X及R10如权利要求1中所定义。14.如权利要求1-12中任一项的化合物,其中-X-R10选自-CH2-苯基、-CH(CH3)-苯基、-CH2-吡啶基、-CH(CH3)-吡啶基、-O-苯基,所述苯基或吡啶基各任选经-F或-CH3取代。15.如权利要求13的化合物,其中-X-R10选自-CH2-苯基、-CH(CH3)-苯基、-CH2-吡啶基、-CH(CH3)-吡啶基、-O-苯基,所述苯基或吡啶基各任选经-F或-CH3取代。16.如权利要求14的化合物,其中-X-R10选自-CH2-苯基、-CH2-吡啶基、-CH(CH3)-苯基、-CH(CH3)-吡啶基,所述吡啶基或苯基各任选经-F或-CH3取代。17.如权利要求15的化合物,其中-X-R10选自-CH2-苯基、-CH2-吡啶基、-CH(CH3)-苯基、-CH(CH3)-吡啶基,所述吡啶基或苯基各任选经-F或-CH3取代。18.如权利要求13的化合物,其中R3选自吡唑基、咪唑、苯并咪唑基、咪唑并吡啶及咪唑并嘧啶,且R3经-X-R10取代,且R3任选进一步经一或多个独立地选自R9的基团取代,其中R9、X及R10如权利要求1中所定义。19.如...

【专利技术属性】
技术研发人员:H·恩格尔哈特C·斯梅瑟斯特D·詹尼
申请(专利权)人:勃林格殷格翰国际有限公司
类型:发明
国别省市:德国;DE

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